海南大学药物合成缩合反应

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1、药物合成制作者：王世范主讲者：王世范第四章缩合反应CondensationReaction知之不如好之，好之不如乐之——学习的三种境界缩合反应：两个或两个以上分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、α-羟烷基化1.Aldol缩合（羟醛缩合）定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）机理a：碱催化无机碱:NaOH,Na2CO3有机碱:EtONa,NaH1Aldol缩合H2SO4HClTsOH机理b：酸催化1Aldol缩合Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）Aldol缩合1）自身缩合（一

2、般用碱性催化剂）应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合a.与含α-H醛酮的反应（羟甲基化）Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合应用Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合b苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合Aldol缩合3).分子内缩合二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：如果有多种成环选择，则一般都形成五、六员环。Aldol缩合4)含不同α-H醛酮之间的反应a与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）Aldol缩合4)含不同α-H醛酮之间的反应b烯胺法：2.不饱和烃α羟烷基化（

3、Prine普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）2.不饱和烃α羟烷基化（Prine）如果用HCl作催化剂则生成芳香醛或少数不含α-H的脂肪醛在CN的催化作用下，发生双分子缩合，生成α-羟基酮。3芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）机理：能用于催化这个反应的催化剂不多，CN是最有效的。但氰化物剧毒。近年发现维生素B1催化效果良好。当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮.如：5-硝基糠醛是医药工业的原料，醛基与氨基化合物缩合可制备呋喃西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物(西夫碱具有较好的抗菌性能)。呋喃西林呋喃唑酮4.有机金属化合物的α-羟烷基化反应1

4、）Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与α-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到β-羟基酸酯。机理这个反应不能用Mg或Li代替Zn,因为形成的格氏试剂会立即会与本身的酯基反应。用溴代物较多，因为活性适当。应用4.有机金属化合物的α-羟烷基化反应1）Grignard（格氏反应）VictorGrignardFrenchchemist,NobelPrizewinnerin1912forGrignardreagents，theauthorofsome170publicationsonhisresearchesBorn:Cherbourg,6May1871Died:Lyon,1

5、3December,1935Grignard’sacademicexperiencesVictorGrignardhadastrangestartinacademiclifeforachemist-hetookamathsdegree.Whenheeventuallyswitchedtochemistry,itwasn'ttothemathematicalprovinceofphysicalchemistrybuttoorganicchemistry.Grignard’sacademicexperiencesWhileattemptingtofindanefficientcatalyst

6、fortheprocessofmethylation(甲基化）,henotedthatZnindiethylether（乙醚）hadbeenusedforthispurposeandwonderedwhethertheMg/ethercombinationmightbesuccessful.Grignardreagentswerefirstreportedin1900andGrignardusedthisworkforhisdoctoralthesisin1901.Grignard’sacademicexperiencesIn1910,Grignardobtainedaprofessor

7、shipattheUniversityofNancyandin1912wasawardedtheNobelprizeforchemistrywhichhesharedwithPaulSabatierwhohadmadeadvancesinNickelcatalysedhydrogenation.GrignardreagentsAnimportantclassofextremelyreactivechemicalcompoundsus