分子药理学缺血再灌注损伤杜冠华

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1、分子药理学缺血再灌注性损伤——分子机理及治疗药物杜冠华药物研究所药物筛选中心1缺血再灌注性损伤——分子机理及治疗药物目录一、序言二、缺血性损伤的机理三、缺血再灌注与再灌注损伤四、再灌注性损伤分子机理五、缺血预应激及其机理六、再灌注性损伤的防治药物2一、序言——缺血再灌注损伤缺血性疾病产生的原因灌注压降低、血流降低、血管病变再灌注性损伤的临床表现暂时性缺血、梗塞性疾病治疗、器官移植缺血性疾病及缺血再灌注性损伤的关系因果关系、相互关联、组织损伤再灌注性损伤的影响因素3序言——缺血性疾病与再灌注损伤代偿、药物、手术等缺血性疾病完全缺血部分缺血永久性缺血暂时性缺血永久性缺血暂时性缺血细胞死亡疾病

2、状态再灌注性损伤4序言——缺血性损伤影响因素缺血程度缺血时间缺血部位重缺血程度轻长缺血时间短低组织敏感性高细胞损伤程度细胞死亡5序言——再灌注性损伤影响因素缺血程度缺血时间缺血部位重缺血程度轻长缺血时间短低组织敏感性高细胞损伤程度细胞死亡6二、缺血性损伤的机理组织选择性心脏－心肌缺血至今仍是致命性疾病脑－－脑缺血是危害严重的常见疾病肝脏－肾脏－肺－－其他7二、缺血性损伤的机理能量代谢障碍（能量供应减少，代谢物积聚，脑能量代谢的特点：耗量大、储存少、依赖血流供应）内环境改变（酸性代谢物增加，酸中毒）离子代谢紊乱（细胞外K+浓度升高，细胞内Ca2+超载，信息传递障碍）8二、缺血性损伤的机理细

3、胞膜损伤（磷酸酯酶，酰基肉毒碱，酰基辅酶A等）活性物质释放（儿茶酚胺，EAA，血管活性物质，PG，白三烯）酶活性变化（ATP酶，黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶，磷脂酶A2，氧化还原酶）9脑缺血性疾病与能量代谢直接作用脑缺血能量合成物质供应减少能量合成减少脑能量供应不足脑细胞功能降低10脑缺血性疾病与能量代谢间接作用脑能量供应不足脑内能量物质耗竭细胞去极化谷氨酸释放选择性易损神经元（SVNs）电压依赖性钙通道和谷氨酸调节钙通道的开放细胞内钙浓度增高激活蛋白酶蛋白酶底物水解:(红细胞膜蛋白，激活NO合酶，游离花生四烯酸积聚)内质网钙耗竭。11脑缺血性疾病与能量代谢影响因素钙超载兴奋性氨基

4、酸线粒体氧自由基(调节内钙炎症反应产生自由基)等等保护线粒体结构和功能不受损伤，是减弱缺血脑组损伤的重要途径12三、缺血－再灌注与再灌注性损伤缺血再灌注暂时性缺血缺血状态的治疗（及时改善缺血状态是治疗的重要措施）再灌注损伤加重缺血性损伤（特殊阶段的反应，危害程度最严重时可导致死亡）13三、缺血再灌注与再灌注性损伤再灌注损伤的表现急性损伤期亚急性损伤期慢性损伤14三、缺血再灌注与再灌注性损伤再灌注损伤的临床表现特点缺血性疾病的治疗器官移植15四、缺血再灌注损伤的分子机理1、能量代谢再灌注过程中，氧恢复供应，线粒体代谢活动加强，产生大量自由基，可进一步造成细胞和线粒体自身的损伤。16四、缺血

5、再灌注损伤的分子机理缺血再灌注早期:花生四烯酸代谢产生大量氧自由基，超氧化物介导储铁蛋白释放铁离子，NO生成。过氧化氮的生成，蛋白硝基化和脂质过氧化，选择性敏感神经元细胞膜损伤。17四、缺血再灌注损伤的分子机理18四、缺血再灌注损伤的分子机理缺血再灌注可导致:细胞膜完整性的破坏离子代谢紊乱进行性蛋白水解翻译能力丧失不能阻止损伤的发展残存的信号传导减弱线粒体损伤19四、缺血再灌注损伤的分子机理线粒体损伤膜损伤膜电位酶活性DNA离子漏流降低降低损伤能量合成障碍20四、缺血再灌注损伤的分子机理2、细胞内钙细胞内钙超载线粒体钙超载触发多种反应（存活细胞）信号转道通路紊乱，应激能力降低线粒体功能耗

6、竭,导致继发性损伤21四、缺血再灌注损伤的分子机理2、细胞内钙细胞内钙超载代谢活性物质（AA，NO等）炎性细胞因子合成释放（IL1,6,8,TNF,…)炎症反应22四、缺血再灌注损伤的分子机理3、自由基氧自由基(Oxygenfreeradical)(Superoxideanion,hydroxylradical,etc)其他自由基(peroxynitrite,etc)23四、缺血再灌注损伤的分子机理自由基产生的途径：线粒体ＰＧ代谢黄嘌呤氧化酶活化巨噬细胞其他24四、缺血再灌注损伤的分子机理超氧阴离子的产生(mitochondria)25四、缺血再灌注损伤的分子机理羟基自由基的产生26四、

7、缺血再灌注损伤的分子机理前列腺素代谢(PG)花生四烯酸(AA)环氧酶Superoxideanion·OH27四、缺血再灌注损伤的分子机理黄嘌呤氧化酶（XO）黄嘌呤、次黄嘌呤（HPY，XAN）XO（黄嘌呤脱氢酶—黄嘌呤氧化酶）Superoxideanion·OH28四、缺血再灌注损伤的分子机理白细胞活化（巨噬细胞）氧化还原代谢29四、缺血再灌注损伤的分子机理4、兴奋性氨基酸谷氨酸，天冬氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-