分子肿瘤学3癌基因与抑癌基因

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1、分子肿瘤学癌基因与抑癌基因Oncogeneandtumorsuppressorgene一、癌基因概念：癌基因（oncogene）是一类被激活的基因，能促进恶性表型的形成，而激活意味着原癌基因（proto-oncogene)的表达在质和量上的改变。（一）病毒癌基因virusoncogene病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）：肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒)中存在的能使靶细胞发生恶性转化的基因称为v-onc。1、RNA肿瘤病毒与癌基因最初是在Rous肉瘤病毒（RousSarcomaVirus,RS

2、V,为一种逆转录病毒）中发现的，第一个病毒癌基因被称为v-rsc,该序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分，对病毒的复制也无作用。病毒癌基因来源于细胞癌基因：急性逆转录病毒在感染宿主的的过程中把宿主细胞原癌基因的mRNA整合到病毒基因组内，经过某些修饰改变成了病毒基因组的一部分，并具有致癌性。许多逆转录病毒具有v-onc，是引起动物肿瘤的常见原因，但在人类很少引起肿瘤。某些逆转录病毒不具有v-onc，但它的调节序列（LTRs)调节临近的宿主基因。例如Mousemammarytumourvirus(MMTV)可

3、上调宿主生长因子基因表达。调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR长末端重复序列病毒癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白pp60酪氨酸激酶病毒基因组结构2、DNA肿瘤病毒与癌基因某些DNA病毒也具有致瘤性，如SV40、乳头状瘤病毒等，但未能在正常细胞基因组中找到同源序列的原癌基因DNA病毒与逆转录病毒的区别在于前者能自主复制，而不需整合入宿主的染色体内DNA病毒能够通过自己的蛋白产物结合并失活宿主蛋白发挥作用，P53蛋白、pRb是主要靶蛋白（二）细胞癌基因和原癌基

4、因v-onc与正常组织中的某些基因序列高度同源，将正常组织中的这些基因称为原癌基因（proto-oncogene)或细胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）原癌基因的产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。原癌基因激活后称为癌基因（oncogene），可导致细胞癌变。癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。1、病毒癌基因与细胞癌基因的比较病毒癌基因在两端通常有序列的丢失病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺

5、失二者的同源序列有一定程度的差异，功能上也有差异2、细胞癌基因的特点:1、广泛存在于生物界中；2、基因序列高度保守；3、它的作用通过其产物蛋白质来体现；4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。3、癌基因家族oncogenefamily按其表达蛋白的功能分为：sis家族------生长因子类src家族-----生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶类ras家族-----GTP结合蛋白类myc家族-----核内DNA结合蛋白类myb家族-----核内转录因子类目前认为广义的“癌基因”应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、

6、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。4、癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用癌基因编码产物对细胞增殖有调控作用，其编码的产物主要是：（1）生长因子类：如int-2编码成纤维细胞生长因子（TGF）；sis编码PDGF类似物；c-sis产物与PDGF同源性达87%，与PDGF受体结合，影响细胞的生长、分裂、分化。当此类原癌基因异常表达时，产生许多与生长因子相似的产物，使信号转导系统失调，导致细胞增生和出现永生化（2）受体类：许多膜受体都是癌基因编码产物跨膜生长因子受体

7、的蛋白酪氨酸激酶：如erb-B（表皮细胞生长因子受体）；fms（巨噬细胞集落刺激因子受体）等可溶性蛋白酪氨酸激酶受体　如met，trk非蛋白激酶受体　如erb-A（甲状腺激素受体）；mas（血管紧张素受体）（３）低分子量Ｇ蛋白如H-ras，k-ras等，表达产物是低分子量Ｇ蛋白，参与细胞增殖信号的转导（４）胞内蛋白激酶与膜蛋白结合的蛋白酪氨酸激酶：如abl及src族（使底物酶蛋白酪氨酸残基磷酸化后以活性形式结合于膜内侧，这一变化同细胞的无限生长有关）胞浆丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶：如cot，mos等（5）胞浆调节

8、蛋白：如crk（6）核内转录因子：如c-myc，l-myc等。编码产物为反式作用因子，们于核内，可与某些特定的DNA结合，影响复制、转录，从而影响细胞的增殖、分化和凋亡（三）原癌基因活化的机制1、逆转录病毒激活原癌基因插入激活或插入致突变转导激活2、人类原癌基因的激活点突变基因易位（重排）基因扩增外基因机制1、逆转录病毒激活原癌基因有两个学说：插入激活或插入致突变LTRs等结构具有启动子或增强子作用