抑癌基因在肿瘤发

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1、抑癌基因在肿瘤发生中的研究进展王文军D201002021周鹏D201002036顾晶D201002049主要内容癌基因、抑癌基因几种常见的抑癌基因抑癌基因的作用机制癌基因●癌基因的概念最初是来自RNA病毒中能使正常细胞发生恶性转化的基因。●以后的研究发现癌基因是正常细胞编码关键性调控蛋白的基因，是细胞内正常基因。●是一类与癌的生成有关的基因，其表达过分活跃可导致细胞发生癌变，源自细胞中的正常基因。癌基因分类细胞癌基因（原癌基因）病毒癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncoge

2、nes,pro-onc)。原癌基因具有广泛的生物学功能，不仅仅与癌瘤有关，实际上原癌基因是以细胞生长、分化为主要功能的正常基因组成分。习惯上将RNA肿瘤病毒中所含的致癌基因称为病毒癌基因（v-onc）概念：存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)是一类抑制细胞过度生长、繁殖从而遏制肿瘤形成的负调节基因。它与调控生长的原癌基因协调表达以维持细胞正常生长、增殖和分化。抑癌基因的丢失或失活

3、不仅丧失抑癌作用，也可能变成具有促癌作用的癌基因而导致肿瘤的发生。肿瘤发生机理肿瘤发生中提出了原癌基因激活、抑癌基因失活及DNA错配修复基因缺陷是恶性肿瘤发生的机理。抑癌基因的存在抑制着恶性表型的出现，而抑癌基因中的一个等位位点丢失并不会出现恶性表型，必须抑癌基因的两个等位位点都丧失功能，细胞才会恶性转化。常见的抑癌基因1.视网膜母细胞瘤基因-Rb基因Rb基因是第一个发现并被彻底研究的抑癌基因。首先发现它与儿童视网膜母细胞瘤（retinoblestoma）的发生相关。故称为视网膜母细胞瘤易感基因。Rb基因位于人13号染色体q14，含有27个外显子，产物为P105蛋白，定

4、位于核内。Rb蛋白磷酸化与细胞周期Rb蛋白与细胞周期调控紧密相关，其功能受磷酸化调节。非磷酸化形式是活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。非磷酸化Rb蛋白主要存在于G0、G1期，磷酸化的Rb蛋白出现在S、G2、M期。Rb基因的抑癌机制Rb基因的抑癌机制Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E-2F）有关。E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，非磷酸化型的Rb蛋白与E-2F结合成复合物，使E-2F处于非活化状态，不能与DNA结合，抑制了细胞的增殖；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离，结合状态的E-2F变成游离状态，细胞立即进入增殖阶段。但Rb基因发生缺

5、失或突变，丧失结合、抑制E-2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。P53基因p53肿瘤抑制基因是目前研究最多的抑癌基因，大约50%～60%的恶性肿瘤与p53基因突变有关。P53基因被Science杂志评为1993年的明星分子。P53——基因卫士P53基因定位于17P13，是一种细胞核内磷酸化蛋白；是与人类肿瘤相关性最高的基因；在体内以4聚体形式存在；半衰期很短，为20～30分钟，故细胞中含量很低；野生型P53是一种抑癌基因；突变型P53是一种癌基因。P53的抑癌机制①作为转录因子结合DNA，活化P21基因转录，使细胞止于G1期；②抑制解链酶活性；③与复制因子A相互

6、作用参与DNA的复制与修复；④启动细胞凋亡。当P53发生突变后，不单失去野生型P53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因的功能。DCC基因（Deletedincolorectalcancergene）DCC基因（结直肠癌缺失基因）是Fearon等研究结直肠肿瘤于1990年首先确定并命名的，DCC基因的失活与胃癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌等有关。DCC基因定位于人染色体18q21.3，含有1.4Mbp和29个外显子。DCC基因编码的蛋白DCC基因的表达蛋白是Ⅰ型跨膜糖蛋白，由1447个氨基酸组成，相对分子质量为190KD。该蛋白主要包括3个功能区，即胞外区、

7、跨膜区和胞内区。胞外区是结合其配体Netrin-1的区域，跨膜区富含疏水性氨基酸，胞内区是信号传导区。DCC基因抗癌的机制研究发现DCC发挥肿瘤抑制作用可能与其能够诱导细胞发生凋亡有关。作为依赖性受体，缺乏配体Netrin-1时，DCC诱导细胞凋亡，在Netrin-1存在时，DCC与其结合则对细胞凋亡起抑制作用。研究表明过度表达的Netrin-1和APC基因的缺失抑制了促细胞凋亡作用，并可能促进肿瘤生长。DCC基因突变与结直肠癌如Fearon等在41例结直肠癌中检测到29例(71％)DCC基因等位缺失。近年来位于DCC基因3号外显子的20