磺脲类药物的同与不同

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1、深圳市西丽人民医院内分泌科孙艳磺脲类药物的同与不同SACN.GLI.17.04.1686磺脲类药物的共性1磺脲类药物的差异性2应用历史悠久降糖疗效强作用机制方面降糖疗效方面安全性方面主要内容三代磺脲类药物陆续上市1955年,第一个磺脲类降糖药甲苯磺丁脲在美国被应用于临床1995年,第三代磺脲类降糖药格列美脲在美国上市第二代第一代第三代三代磺脲类药物上市时间195519571963196919791995甲磺丁脲氯磺丙脲格列本脲醋磺己脲格列吡嗪格列齐特格列美脲1973FeldmanJM.Pharm

2、acotherapy1985,5(2):43-62.AhmedAM,etal.SaudiMedJ200,23(4):373-378.ThulePM,etal.CurrDiabRep2014,14(4):473.三代磺脲类药物分子结构的不断优化第一代磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲类格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特第三代磺脲类格列美脲*#*磺酰脲基团:磺脲类药物的基本结构#苯甲酰胺基团:仅存在于格列美脲,格列本脲MehannaA.FutureMedChem2013,5(4):411-430.#苯甲

3、酰胺基团的引入增强磺脲类与受体亲和性与仅存在磺酰脲基团的药物相比,苯甲酰胺基团的引入使得SU与磺脲受体(SUR1)存在磺酰脲基团和苯甲酰胺基团两个结合位点,从而与SUR1有高亲和性AshcroftFM,etal.Diabetologia1999,42(8):903-919.B磺酰脲基团,如甲磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特SSUR1SKir6.2SUR1BSKir6.2磺酰脲基团和苯甲酰胺基团,如格列本脲、格列美脲SB三代磺脲类药物降糖机制的变化与第一、二代磺脲类药物相比,除具有阻断KATP

4、诱导胰岛素释放的共同作用机制外,第三代磺脲类药物格列美脲具有新的降糖机制不依赖KATP通道的胰腺内作用机制第三代磺脲类药物可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的65kDa蛋白相结合,不通过关闭KATP而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌胰腺外作用机制第三代磺脲类药物能促进葡萄糖转运子4(GLUT4)的转位,调节糖原和脂质合成,发挥胰外作用,改善胰岛素抵抗KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28S(l):S67-S80;MüellerG,etal.MolMed20

5、00,6(11):907-933.磺脲类药物是公认的一类强效口服降糖药口服降糖药种类单药治疗降低HbA1c比率胰岛素促泌剂磺脲类1-2%格列奈类0.5-1%二甲双胍1-2%α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8%DPP-4抑制剂0.5-0.8%噻唑烷二酮类0.5–1.4%NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.磺脲类药物的共性1磺脲类药物的差异性2应用历史悠久降糖疗效较强作用机制方面降糖疗效方面安全性方面主要内容作用机制方面格列美脲—三代磺脲双重作用机

6、制促泌增敏双管齐下格列美脲双重作用机制三代磺脲格列美脲通过独特的不依赖于胰岛素受体的旁路激活途径,具有胰外作用机制,改善胰岛素抵抗MüellerG,etal.MolMed2000,6(11):907-933.细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白格列美脲non-RTKDIG区IRSPPI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖格列美脲结合和解离的速

7、度显著优于传统磺脲MüllerG,etal.BiochimBiophysActa1994,1191(2):267-277.快速解离、低血糖少快速结合、快速起效格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍,低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍,更快起效0102030405060708090分钟格列美脲格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲格列本脲051015202530354045分钟80604

8、0201003H磺脲类与β细胞的结合动力学一项体外实验,分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度,以明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同三代磺脲格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌,葡萄糖浓度高时促分泌作用显著;葡萄糖浓度低时,促分泌作用未显著增加DelGuerraS,etal.ActaDiabetol2000,37(3):139-141.胰岛素分泌量(µU/islet/45min)格列美脲浓度(µmol/L)当葡萄糖浓度低时,胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而

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