磺脲类药物应用专家共识

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1、磺脲类药物应用专家共识【出处】国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期【中文正文】      目前已知，2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素共同导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗2型糖尿病的新药也随着对此病发病机制、病理生理认识的深入而相继出现。磺脲类药物作为最早发现和最为广泛使用的口服降糖药物，考虑到中国患者明显肥胖、胰岛素抵抗为主者较少以及药物的价格因素，这类药物非常适合中国国情。近年来磺脲类药物的新品种、新剂型不断出现，例如每天一次的控释片、缓释片的出现，既降低了服用剂量，又方便了患者服用。以下主要就磺脲类降糖

2、药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果及安全性等方面作一综述。1  磺脲类药物的发展历史      历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。1942年法国Montpellier大学内科医师Janbon观察到伤寒症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应，同校的药理学家Loubatiere随即进行了基础研究，发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再给予磺胺类药物，血糖却没有下降，提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用。1955年Franke和Fuchs在试验一新型改良磺胺(Carbutamide)时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应。1955年至1966年间第一代磺脲类降糖

3、药经研制被用于临床，它们包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今，它们包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较，前者对磺脲类受体(SUR)的亲和力低，脂溶性差，细胞膜的通透性差，需口服较大剂量(数百～数千毫克)才能达到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高，因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释

4、片为中长效制剂，降糖作用较强；格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约5％经肾排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲类药物的药理作用特点见表1。2   磺脲类药物的降糖机制2．1   胰腺内作用机制现已清楚，促使β细胞KATP关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖(通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ATP)均可通过此机制刺激胰岛β细胞释放胰岛素。近年来对磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制认识也不断深入和完善，包括以下两条途径。2．1．1  依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)

5、的途径磺脲类药物通过特异性结合于β细胞膜上的SUR，使钾通道关闭，细胞内的K外流受阻，因而胞内K升高，细胞膜去极化，从而触发L-型电压依赖的Ca2+通道开放，细胞外Ca2+内流增加使胞浆内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由Ca2+／钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)介导。2．1．2  不依赖KATP通道的途径近十年来发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的SUR结合。研究发现[3H]标记的格列美脲和[3H]标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种名为65KD的蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭KATP而直接加强Ca

6、2+依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用。Ren-strom等最近阐述了其作用的分子模式：分泌颗粒内pH值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的v-型质子泵(v-H+-ATPase)负责将H+泵人分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需要颗粒膜上的CIC-3氯离子通道同时将Cl-转运人颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上的65KD受体蛋白(gSUR)结合后，引起与之偶联的CIC-3氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的v-H-ATPase协同作用，分别将细胞浆中的Cl-和H+转运人分泌颗粒内，使颗粒内的微环境

7、极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。见图1。2．2  胰外作用机制磺脲类药物除对β细胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加l0％～52％(平均29％)，但也有研究者认为此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来不同磺脲类药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用，可能并不具有实际临床意义。大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌肉中具有