铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识

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1、铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识（广东省药学会2018年5月23日发布）铂类药物开发于20世纪60年代，属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。为了促进药师进入临床团队，规范铂类药物在临床上的使用，广东省药学会组织省内医疗机构专家通过分析临床常用铂类药物的药学

2、特点，制定了该类药物临床应用与不良反应管理专家共识。一、铂类药物简介1、作用机制铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，进入机体内作用于细胞DNA，包括4个过程：①跨膜运转进入细胞；②在细胞内发生离解反应生成水合配离子；③向靶DNA迁移；④与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。以顺铂为例，当其进入肿瘤细胞后，由于胞浆中氯离子浓度低，顺铂首先发生水解，两个氯离子被氢氧根离子取代，此后氢氧根离子又被细胞内DNA分子链中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取代，形成铂化DNA，且由于顺铂分子中两个氯离子相处邻位，故可与DNA链中相邻的

3、碱基结合，结合后DNA的结构和构象改变不明显。另有数据表明，DNA链中许多相邻的碱基间两个氮原子距离为340pm，而顺铂中两个氯原子间距离为330pm，两者恰好匹配，形成的铂化DNA寿命较长，且不易被细胞蛋白如高移动性蛋白识别并修复。这类顺铂诱导性DNA加合物可表现为DNA链内交联、DNA链间交联和DNA-蛋白交联，其中形成数量最多者是相邻嘌呤和碱基之间的1,2-d(GPG)和d(APG)。DNA链间也可形成cis-[pt(NH3)2-d(GPG)]交联。这些交联可破坏肿瘤细胞DNA的复制，抑制细胞分裂，最终杀灭肿瘤细胞。2、铂类药物

4、的发展历程自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国上市至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。与顺铂相比，第二代铂类药物（卡铂、奈达铂）以“等效、低毒”为特点，在临床上得以广泛使用。为进一步解决高度交叉耐药的问题，科学家们又遵循“高效、低毒、不交叉耐药”的宗旨，研发出了第三代铂类药物奥沙利铂和洛铂。铂类药物的发展历程介绍如下。1844年，化学家Peyrone成功合成了cis-PtCl2(NH3)2，1965年美国生物物理学教授Rosenberg等发现化合物(NH4)2PtCl6能够抑制细菌分裂，随后报告了顺铂具有潜在的抗癌活

5、性，1978年12月，美国FDA批准顺铂用于治疗睾丸癌，随后美国国家癌症研究院（NCI）与百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）公司合作拓展了顺铂的应用范围，顺铂作为肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤的一线治疗药物在临床上广泛应用，目前仍然是生殖细胞肿瘤及非小细胞肺癌辅助治疗、晚期膀胱癌和晚期头颈部癌症一线治疗、与放疗联合治疗局部晚期宫颈癌的首选药物，《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》、《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见》、《结直肠癌术中化疗专家意见》等国内共识均提及顺铂腹腔给药的应用方法。顺铂的肾毒

6、性、血液毒性、神经毒性均较强。卡铂最早于1986年在美国上市，可联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇等用于肺癌的治疗，可作为卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（常与紫杉类药物联合使用），还可用于食管癌的化放疗。《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》、《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见》、《结直肠癌术中化疗专家意见等国内共识》均提及卡铂腹腔给药的应用方法。卡铂的特点是化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍，除造血系统毒性外，其他毒副作用低于顺铂，但与顺铂具有交叉耐药性。奈达铂于1995年6月在日本首次获准上市。奈达铂对头颈部肿瘤、食道癌的

7、有效率均优于顺铂，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，对顺铂耐14药者使用奈达铂仍有效。《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》提及奈达铂腹腔给药的应用方法。奥沙利铂于1996年10月在法国率先上市，2002年8月获得美国FDA批准。奥沙利铂是第一个对结肠癌有显著疗效的铂类药物，临床上常与5-氟尿嘧啶或卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。此外奥沙利铂对非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌和头颈部肿瘤等也有较好的疗效。《原发性肝癌诊疗规范》（2017年版）指出，

8、含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好，因此奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。《妇科恶