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1、磺服类药物临床应用回顾2烈糖尿病的治疗面临两方面的挑战，首先是其发病率在全球范围内的迅猛增加，其次是因其发病过程复杂，需要多种治疗方法。人型临床研究显示，长期慢性高血糖使糖丿求病相关慢性并发症的危险性增加，降低血糖可明显延缓或减少糖冰病微/人血管并发症。在2008年Z前，许多国际糖尿病学会，如美国糖尿病协会(ADA)和国际糖尿病联盟(IDF)指南均将磺腺类药物(SUs)作为一线降糖约物。2004年，我国的发表SUs使用专家共识认为SUs可作为非吧胖2型糖丿求病患者的一线用药。然而，2008年ADA和欧洲糖冰病研究协会(EASD)联合共识首次明确将二
2、叩双脈作为2型糖尿病治疗的一线约物。尽管如此，由于降糖作川可靠R廉格优价，SUs在2型糖尿病治疗中曾经发挥过不可磨灭的重要作用，并将继续在一定程度上发挥作用。一磺腺类药物的发现史1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖的化学结构的认识。随后，第一个SUs,即VK57或2254RP由人工合成，随Z进行的动物实验证实SUs具冇降低血糖的作用。1955年，德国Franke及Fuchs发现了具冇降低血糖作用的氨磺」HR(Carbutam
3、ide,BZ55)，但是因副作川太人而未能获得广泛临床应丿IJ。最终，1956年他们成功合成了成功用于临床2型糖尿病的治疗的第一代SUs,甲苯磺丁丿嫌(Tolbutamide,D860),从此开始了SUs治疗糖床病的新时代。1966年以格列本服为代表的笫二代SUs被成功合成，Z后格列毗嗪、格列齐特、格列喳酮等被陆续合成，并先后应用于临床治疗2型糖冰病至今。至上世纪90年代，格列美脉(Glimepiride)的成功研发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛地川于2型糖尿病的临床治疗。二磺腺类药物的作用机制及心血管安全性始于1958年的美国大学糖尿病研究计
4、划(UGDP)于1972年报告了其研究结果，未能证实良好血糖控制可预防或延缓糖尿病并发症的发生，而几发现应用甲苯横丁腺的强化治疗组患者心血管死亡率较对照组增高。尽管许多学者认为DGDP的设计存在许多不足，其结论难以直信，但是该研究结果促使临床医牛开始关注SUs对心血管疾病的影响。SUs的作川机理是与胰岛3细胞膜上的SUs受体(SUR)结合，关闭细胞膜的钾离子通道,进而刺激胰岛B细胞分泌胰岛素。在基础状态下，心肌细胞膜的钾离了通道处于关闭状态,而在缺血缺氧时，细胞内ATP/ADP比值下降，钾通道开放。研究显示，这种钾通道短暂开放可以减少能量消耗，是对
5、缺血的预适应，故具有心肌保护效应oMurry等人发表的文章（《缺血性预处理能够延缓缺血心肌的致死性细胞损伤》）发现，经过缺血性预处理的心肌与不作缺血性预处理的心肌相比，在以示发生心肌梗死时，心肌缺血区域占心肌总解剖而积分别为7.3%和29.4%,两者相差4余倍。对于DGDP研究出人意料的结果,可以归咎于甲苯磺丁聯与心肌细胞膜上SUR结合后，使心肌细胞膜上的钾离子通道关闭，从而改变心肌的缺血预适应,并进而丧失了心肌保护效应,并推测SUs具有强心作用（Theinotropiceffects）<>然而,随后进行的基础研究显示,SURs分为SURI、SUR
6、2A和SUR2B三种亚型。SUR1主要表达于B细胞膜，SUR2A主要表达于心肌细胞，SUR2B在平滑肌表达。不同SUs对各$训亚型的亲和力相差很大。格列齐特、甲苯磺丁嫌、格列毗嗪控释片对SUR1（胰岛B细胞）的亲和力远高于其对SUR2A（心肌细胞）和SUR2B（平滑肌细胞）的亲和力。格列毗嗪对SUR1的亲和力远高于其对SUR2A和SUR2B的亲和力。格列毗嗪对三种已知SURs亚型的相对结合力的研究证明，格列毗嗪主耍与SUR1结合，而它与50%的SUR2A和SUR2B亚型相结合需耍的浓度分别高达25倍和36倍。Mayo医院的Arruda-OlsonA
7、M医生对第二代SUs对于糊尿病合并心肌梗死患者的生存影响进行了临床研究，结果显示，应用第二代SUs患者的心血管死亡并不比应用胰岛素者更高。另外，不同类型SUs对胰岛b细胞凋亡的作用存在一定旁异。Sawada等人研究彳、同SUs对体外培养胰岛细胞株MIN6凋亡的影响发现，格列木朋和格列美脉以及那格列奈均刺激活性氧（ROS）生成,进而引起胰岛b细胞凋亡；而格列齐特并不刺激ROS生成,不引起胰岛b细胞凋亡。UKPDS资料证实，应用SUs的益处大于其所致的不良反应，维持良好血糖控制对明显降低微血管并发症。在血糖控制良好的强化治疗组患者屮，SUs町显着减少心
8、肌梗死和死亡风险,UKPDS后续研究进一步证实，维持良好血糖控制可明显降低人血管并发症。八DVANCE临床试验显示，谨慎选
