生物制药工艺学第14章微生物药物制造工艺

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1、第十四章微生物药物制造工艺第一节微生物药物概述一.微生物药物的定义和发展1.定义（MicrobialMedicines）：微生物在其生命活动过程中产生的生理活性物质及其衍生物，包括抗生素，酶抑制剂，免疫调节剂等一类化学物质的总称，是人类控制感染等疾病，保障身体健康，以及用来防治动、植物病害的重要化疗药物。2、发展抗生素：(antibiotic）1942年，Waksman首先定义：抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质1947年1948年1950年1

2、952年1953年1950~80，我国译为抗菌素1980年后，抗肿瘤、抗寄生虫等抗生素的不断发现，超出对微生物作用范围，又改译为抗生素微生物来源的其他活性物质酶抑制剂:亮肽素bestatin免疫抑制剂：环孢菌素Aβ羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂：二.微生物药物的分类抗生素类药物维生素类药物氨基酸类药物核酸类药物酶与辅酶类药物酶抑制剂免疫调节剂甾体类激素（P12页）1.抗生素类药物的分类根据抗生素的生物来源分类：（1）放线菌产生：链霉素,放线菌素（2）真菌产生：青霉素（3）细菌产生：杆菌肽（4）植物及动物产

3、生：蒜素、黄连素根据抗生素的化学结构（1）．β-内酰胺类抗生素青霉素、头孢菌素、硫霉素、亚胺培南（2）．氨基糖苷类抗生素链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素（3）．大环内酯类抗生素红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素（4）．四环类抗生素四环素、金霉素、土霉素（5）．多肽类抗生素多粘菌素、放线菌素、杆菌肽（6）．多烯类抗生素两性霉素、曲古霉素、制霉菌（7）．蒽环类抗生素柔红霉素、阿霉素、正定霉素（8）．苯羟基胺类抗生素氯霉素、甲砜氯霉素（9）．环桥类抗生素利福霉素（10）．其他抗生素磷霉素、创新霉素根据抗生素的作用对象分类

4、①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素⑤抗癌:放线菌素D、博来霉素、阿霉素⑥抗病毒：四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin)⑦抗原虫的抗生素巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素根据抗生素的作用机制分类①、抑制细菌壁合成：青霉素②、影响细胞膜功能：多烯类抗生素③、抑制核酸合成：如影响DNA结构的博来霉素、丝裂霉素C及柔毛霉素等；④、抑制蛋白质合成：四环素、氯霉素、链霉素⑤、抑制生物能作用：如抑制电子转移的抗霉素

5、(antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S(gramicidinS)和寡霉素(o1igomycin)等。维生素B2维生素Cβ-胡萝卜素2、维生素β-胡萝卜素3.氨基酸目前大部分氨基酸可用发酵法生产4.核酸类药物如肌苷酸，腺苷酸，肌苷，腺苷等5.酶与辅酶类药物链激酶、L-天冬酰胺酶6.酶抑制剂7.免疫调节剂8.甾体类激素克拉维酸、洛伐他汀三、微生物药物研发进展1、寻找新的微生物资源稀有放线菌极端微生物海洋微生物分离放线菌的方法通过预处理的方法可以减少真菌及细菌的数量，增加放线菌的数量，如1）土样自然

6、风干5至30天，可大大减少细菌的数量；2）风干土样在120℃干热处理1小时，可减少真菌、细菌的数量；3）综合处理，如用0.05的SDS（5mmol/L磷酸缓冲液配制）加1%的腐殖酸或6%的酵母膏，40℃震荡20min。一种产生antimycin的链霉菌（垂直型）一种产生ankinomycin的链霉菌（松螺旋型）一种产生deoxylaidlomycin的链霉菌（双轮螺旋型）稀有放线菌的分离链霉菌已经有过太多研究，因此淘汰常见的链霉菌，增加“稀有”或特殊的链霉菌的出菌率就是一个重要问题，可采用1）从特殊环境（如酸

7、碱性土壤、放射性地区、温泉等）采集样品；2）可在培养基中加入大剂量抗生素，如白霉素等；3）可加入特殊的碳氮源，如Vickers等曾发现棉子糖和组氨酸对一些“稀有”链霉菌有选择作用。小单孢菌小双孢菌小四孢菌2.新的筛选模型及手段新药物作用靶标微生物产物库高通量筛选虚拟筛选3、组合生物合成技术的应用酮基合成酶(KS)、酰基转移酶（AT）、脱氢酶（DH）、烯醇还原酶（ER）、酮基还原酶（KR）和酰基载体蛋白（ACP）等功能域4、代谢调控与基因敲除5、基因改组（DNASuffling）第二节抗生素制造工艺β-内酰胺类

8、抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素一般制备过程培养发酵：发酵液预处理固液分离胞内产物细胞破碎固液分离胞外产物初步纯化精制初步纯化方法：沉淀、吸附、萃取、超滤精制方法：层析、电泳、结晶选择方法依据1、产品性质：化学组成、分子量、稳定性、溶解度、解离特性等2、主要杂质属性：3、方法前后衔接要求4、产品质量要求一、β-内酰胺类抗生素（一）结构与性质a青霉烷*b青霉烯c头孢烷d头孢烯*e单环β-内酰胺f