《生物制药工艺学》第13章生化药物制造工艺课件

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1、重要生物药物制造工艺第三篇本门课程由以下三大部分内容组成基础篇：生物制药工艺基础1技术篇：生物分离工程技术2品种篇：重要生物药物制造工艺3生物药物的类别（一）天然生物药物1.微生物药物microbilmedicine2.生化药物（含海洋药物）Biochemicalmedicine（Marinemedicine）（二）生物技术药物（新生物制品）1.DNA重组药物（DNArecombinantmedicine）——基因工程与蛋白质工程药物2.基因药物（三）合成或半合成生物药物www.cpu.edu.cn聚乙二醇化技术原理屏蔽效应BECDA减少酶的降解降低清除率提高溶

2、解度降低免疫反应性降低免疫原性www.cpu.edu.cn经典案例——PEGASYSIFNINTERONPEGASYS分布容积，L31–9880*6–14†清除率，mL/h11,800–16,1701,54080吸收半衰期，h2.34.650峰/谷比值无限1001.5-2.0清除半衰期，h2–5»4077生化药物制造工艺第十三章生化药物的定义、分类、特点定义：具体运用生物化学研究方法，从生物体中经提取、分离、纯化等手段获得的天然存在的生化活性物质或将上述这些物质加以结构改造或人工合成创造出的自然界没有的新的活性物质，通称生化药物(Biochemicalmedic

3、ine)。酶类药物辅酶类药物核苷酸与核酸类药物多肽类药物氨基酸类药物蛋白质类药物多糖类药物脂类药物分类生化药物特性1．药理学特性：1药理活性高，针对性强毒副作用少，营养价值高2生理副作用常有发生免疫原反应过敏反应3生化药物特性2．化学特性：1含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；结构复杂，生物活性受空间结构严格限制，稳定性差；2易染菌、腐败33.天然生化药物是新型生物药物的先导物:通过合理药物设计，可以创制疗效更高，作用更专一，更易为机体接受，副作用与不良反应更小的新药。GLP-1具有明确的降血糖活性，但由于半衰期过短，原形难以直接用于临床先导物分子改构

4、及受体天然激动剂的筛选，代表性药物是Exendin-4化学修饰，代表药物是NovoNordisk公司的Liraglutide融合蛋白，代表药物是HGS公司的Albugon（融合白蛋白）生化药物特性GLP-1的结构人体内源性的GLP-1有两种形式：GLP-1（7-36）-NH2和GLP-1（7-37），前者较后者在C末端缺少一个Gly，但末端是酰胺化的。其N末端的His-Ala结构是人体内DPP-4酶的识别序列，可迅速被切去，酶切后的产物失去降糖活性且是原形多肽的竞争性抑制剂。GLP-1的天然受体激动剂上图显示的是Exendin-4的分子结构，该分子是源于美洲巨蜥

5、唾液的一种天然多肽，它与GLP-1有53%的序列同源性，是GLP-1受体的天然激动剂。由于N端结构为His-Gly，该分子可有效抵抗DPP-4的酶解，其体内半衰期为3.3-4小时，每天注射两针。GLP-1的结构改造上图显示的是NovoNordisk公司基于GLP-1研发的Liraglutide，该分子第34位Lys突变为Arg，第26位Lys软脂酸修饰后可与体内的白蛋白结合。与白蛋白偶合后的分子一方面可以有效的抵抗酶解，另一方面可显著延长体内半衰期(12.6小时)，该药物在临床上可实现每天注射一针。GLP-1的结构改造上图显示的是采用PEG修饰GLP-1的结构，

6、通过对GLP-1第34位Lys进行选择性修饰可显著提高GLP-1对DPP-4的抵抗能力（酶解半衰期自9.6min延长至88.1min），而其生物学活力保持良好（PEG-GLP-1生物学活力是GLP-1原形多肽的93%）。80-90年代70-80年代50-70年代有机溶剂分级分离、等电沉淀--------粗提物100余种离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术--------提高了产品的纯度和收率350余种多种层析技术、超速离心等--------高纯度的生化药物500多种生化药物的资源植物动物动物脏器血液、分泌物及其它代谢物微生物海洋生物主要从以下脏器中制取生化药物毒蜥

7、Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的一种多肽，研究发现该多肽与人体内的GLP-1在序列上有53％的同源性，同GLP-1一样具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及保护胰岛β细胞等作用。2005年经FDA批准用于二型糖尿病的治疗。Exenatide是Exendin-4的人工合成品。Exenatide麻省Transmolecular公司的科学家将放射性I－131附着于自蝎子毒液中提取的一种多肽制成药物，研究发现该药物具有靶向性，对晚期神经胶质瘤有较好疗效，患者只需要从外部注射这种化合物，而无需再进行化疗或放射治疗。该药物目前仍处于临床研究阶段。蝎毒肽微生物1利用微

8、生物作为工具微生物的代谢