慢性乙肝致炎的细胞分子机制

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1、慢性乙肝致炎的细胞分子机制孙琳毕惠娟王健摘要：慢性乙肝是一种由HBV介导的以肝脏局部多种炎性细胞浸润的慢性感染性疾病。HBV侵入机体后能否形成慢性感染与病毒是否变异、宿主抗病毒免疫应答强弱等因素密切相关。免疫耐受、Th1/Th2失衡、HBV肝外PBMC感染等是导致乙肝持续感染迁延难愈的重要原因。机体对在清除侵入的病毒时，可对受感染的肝细胞产生一定程度损伤，如CTL通过分泌穿孔素和表达Fasl等途径诱导靶细胞凋亡；肝脏中嗜中性粒细胞和单核巨噬细胞通过产生反应氧（ROS）、一氧化氮（NO）等反应氮等中间产物，介导损伤受感染的肝细胞，在局部形成以单核/巨

2、噬细胞浸润为主炎性损伤和炎性反应。关键词：慢性乙肝；致炎；分子；机制慢性乙肝是一种由HBV感染引起的以局部单核细胞、淋巴细胞及中性粒细胞等炎症细胞的浸润为主的感染性疾病。全球约慢性乙肝约有3.5~4亿，其中，我国约有3000万。HBV侵入机体后，一方面，在宿主细胞内复制增殖，产生大量病毒抗原，诱导机体产生大量的调节性T细胞，对全身免疫系统造成很大压力，致使机体免疫功能低下。另一方面HBV作为一种抗原，诱导机体的细胞免疫反应对其产生免疫清除，此过程可引起部分肝细胞损伤，介导局部炎症细胞浸润，机体为保护肝细胞不受过度损伤，肝细胞自身可表达一些免疫抑制分

3、子，通过与相应的受体或配体结合，形成免疫抑制途径，抑制宿主的抗病毒免疫应答，使病毒持续复制增殖，病程慢性化。本文围绕国内外慢性乙肝致炎的细胞分子机制研究进展进行综述。1.HBV的结构HBV是一种部分环化的双股DNA，由一条较长且固定的负链(3200bp)和一条较短长度不定的正链(400-1900bp)组成，两链的5′末端有长达250~300个互补的碱基，通过碱基配对构成部分环化的双股DNA结构。1970年Dane′s通过电镜从澳大利亚土著人血液中发现了完整的乙肝病毒颗粒，2009年Kamili等[1]以免疫电镜观察用抗-HBs的多克隆抗体处理样品，

4、发现还存在22nm丝状的亚病毒颗粒；1979年Galibert等将HBV-DNA负链划分为4个开放读码框(openreadingframe,ORF)，其总长为4.7kb，分别为S、C、P、X区。S-ORF长度为1185bp，有S、Pre-S1和Pre-S23个功能区，编码外膜蛋白。S区定位于nt155-833，由678个核苷酸组成，编码226个氨基酸的S蛋白，主要是小蛋白（Smallprotein,SP）或表面抗原，即HBsAg，是HBV疫苗研制的靶点。Pre-S1基因长度不定，定位于nt2848-3204，编码119个氨基酸残基，是HBV与肝细胞

5、膜直接结合位点[2]。董菁等[3]应用长距离精确PCR技术（LA-PCR）研究发现在Pre-S1区之前还存在一个ORF，暂命名为前-前-SORF，长度135bp，编码45个氨基酸。Pre-S2基因长度固定，定位于nt3205-154，编码55个氨基酸外膜蛋白，具有很强的免疫原性，其120~145位氨基酸残基是HBV的重要免疫原性决定区，可诱导中和抗体的产生，研究证实Pre-S2蛋白含有聚合人血清白蛋白（PHSA）受体，肝细胞表面也存在PHSA-R，这样HBV颗粒可通过PHSA与肝细胞膜结合，从而介导HBV入侵肝细胞，成为HBV侵入肝细胞的主要途径[

6、4]。C-ORF分为C区和前C区，分别编码183-185个氨基酸的多肽即HBcAg、29个氨基酸的残基和核衣壳蛋白HBeAg。HBcAg和HBeAg是由同一基因编码，序列大部分相同，都是抗病毒免疫的重要靶位。前C区极易发生突变，可造成HBeAg的分泌水平下降或终止。P区是HBVDNA序列中最长的ORF，与S、C、X基因均有重叠，编码P蛋白，是病毒复制的主要功能单位。P区包括4个编码区域，从氨基端开始分别为：①末端蛋白区(TP)，逆转录过程中与负链DNA5′端结合，引导HBV负链的合成。②间隔区(SD)，该区耐受突变。③逆转录酶区(RT)，该蛋白同时

7、具有依赖RNA的RNA聚合酶活性和依赖RNA的DNA聚合酶活性。④核糖核酸酶(RNase)H区，它可裂解逆转录过程中形成的RNA-DNA杂交体中的RNA。X区位于C区的上游，是病毒基因中最小的ORF，其编码含145~154个氨基酸的蛋白质HBx。Yang等[5]对研究发现在HBV基因组中存在PreX基因，将HBV基因通过PCR法扩增并转载至质粒中进行克隆全基因组序列分析，发现60%的HBV基因编译Pre-X蛋白，Pre-X蛋白可通过反式激活病毒增强子Ⅰ促进HBV的复制，HBx还可激活DNA合成从而促进静止的成纤维细胞增殖。2.HBV的复制HBV病毒

8、通过特异性受体结合至宿主细胞膜后，通过吞饮或融合的方式穿入细胞膜，脱去蛋白质衣壳，将病毒DNA基因组释放入细胞核，在细胞D