《药物制剂稳定性》PPT课件

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1、第十二章药物制剂的稳定性Maincontent概述药物稳定性的化学动力学原理药物的化学降解途径√√影响药物制剂降解的因素及稳定化方法√√固体制剂的稳定性特点及降解动力学药物与药品稳定性试验√新药研发过程中药物的稳定性研究一、研究药物制剂稳定性的意义--安全、有效、稳定是药物制剂的基本要求。若制剂中的药物分解变质，不仅会降低疗效，而且会产生毒副作用。--若产品因不稳定而变质，则在经济上也可造成巨大损失。--某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。--通过对稳定性的研究，寻找稳定的制剂手段.第一节概述制剂稳定性研究内容稳定性：生物学稳定性、物理

2、稳定性、化学稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性。-生物学稳定性：药物制剂受微生物的污染，而发生变质、腐败等。-物理稳定性：药物制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物结块、结晶、沉淀等，乳剂分层、破裂，片剂崩解度、溶出度的改变等。-化学稳定性：由于水解、氧化等化学反应使药物降解，造成药物含量等方面的变化。研究意义--探讨药物制剂稳定性的影响因素。--提高制剂稳定化的措施。--研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。研究药物降解的速率，首要的问题是浓度对反应速率的影响。Arrhenius、Higuchi等用化

3、学动力学的原理来评价药物的稳定性。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。第二节药物稳定性的化学动力学基础药物的降解速率与浓度的关系：零级反应：一级反应：半衰期（t1/2）：lgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt十分之一衰期，即有效期（t0.9）：C=kt+Co二级反应和伪一级反应反应速率与两种反应物浓度CA、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。当一种反应物的浓度CA远远大于另一种反应物的浓度CB时（或在其中一种反应物浓度CB保持恒定不变的情况下），则该反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。在酸或碱的

4、催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。反应速率方程及特征反应速率的特征第三节药物化学降解途径水解和氧化是药物降解二个主要途径。一、水解酯类药物酰胺类药物其他药物二、氧化酚类药物烯醇类药物其他药物一、水解（一）酯类药物的水解含有酯键的药物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下,水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大,故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子,而使酰-氧键断裂,生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。酯类水解盐酸普鲁卡因，水解生成的对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇,不具有麻醉作用：水解·HCl＋H2O＋产生上

5、述水解作用的主要因素是pH值；不同pH值的1%盐酸普鲁卡因溶液于100℃加热1h，其分解率见下图：pH分解率%4.05.0酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能发生了水解。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。穿心莲内酯（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物，还有利多卡因、对乙酰氨基酚等。(1)氯霉素在水中水解，生成氨基物与二氯乙酸。在pH2~7范围内，pH对水解速度影响不大，其最稳定pH是6。pH<2或>8时水解作用加速，且在pH>8时还有脱氯的水解作用。水解(2)青霉

6、素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。酰胺类药物的水解青霉素头孢菌素氨苄西林(3)巴比妥类及其他酰胺类药物的水解苯巴比妥利多卡因不易水解对乙酰氨基酚苯巴比妥-酮式体苯巴比妥-烯醇式体碱性酸性二酰亚胺基H2OpH6789分解率%26174120℃贮存1年阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷水解（三）其他药物的水解阿糖胞苷的最稳定pH为6.9，0.2%水溶液室温只能保持20天，于冰箱也只能保持44天，故需制成注射用粉针剂。OHOH碱性条件下，阿糖胞苷损失约比在酸性溶液中快10倍。OH-OH二、氧化氧化过程一般

7、都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具有酚羟基。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。1.酚类药物的氧化肾上腺素左旋多巴吗啡水杨酸钠肾上腺素肾上腺醌肾上腺色素O2O2肾上腺素水溶液在酸性条件下比较稳定，最适宜pH3.0焦亚硫酸钠，

8、金属离子络合剂维生素C是这类药物的代表