药物制剂稳定性.ppt

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1、第十二章药物制剂的稳定性第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三章制剂中药物的化学降解途径第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五章固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学第六节药物稳定性试验方法第七节新药开发过程中药物系统稳定性研究第一节概述药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学

2、稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。二、研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。具体的是考察环

3、境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第二节药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物

4、的浓度；n—反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分嘚：C=C0-k0t式中，Co—t=0时反应物浓度；C—t时反应物的浓度；ko—零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。(二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：-dC/dt

5、=kC积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种

6、反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。1.阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT式中,A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数。二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测K是速度常数上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1

7、/T2)温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。2.药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。具体实验：首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温

8、度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以