药物制剂稳定性课件

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1、第13章药物制剂的稳定性第一节药物制剂稳定性的因素及稳定化方法研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。研究药物制剂稳定性的任务化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理

2、稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务:是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。一、影响药物制剂降解的处方因素及解决方法pH值的影响广义酸碱催化的影响溶剂的影响离子强度的影响表面活性剂的影响处方中基质或赋形剂的影响（一）pH的

3、影响许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]pH很低时，主要是酸催化：lgk=lgkH+pHpH较高时，主要是碱催化：lgk=lgkOH-+lgKw+pHlgkV型pH-速度图lgkS型pH-速度图根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，称pH-速度图。在此图上最低点所对应的横座标，即为

4、最稳定pH，以pHm表示。确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：pHm=pKwlg一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH

5、5.5-7.0之间反应速度迅速增加。为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。（二）广义酸碱催化的影响根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出

6、质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。（三）溶剂的影响非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：lgk=lgk以lgk对1/作图可得一直线，如果药物离子与攻

7、击的离子的电荷相同，则所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。（四）离子强度的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响：lgk=lgko+1.02ZAZBlgk-lgk0①线：相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，

8、加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；③线：如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；②线：如果药物是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加对分解速度没有影响。（五）表面活性剂的影响一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层