最新药物制剂的稳定性PPT课件.ppt

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1、药物制剂的稳定性教学内容第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节制剂中药物的化学降解途径第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五节固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学第六节药物稳定性试验方法第七节新药开发过程中药物系统稳定性研究第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的稳定性对保证药品的安全有效是非常重要的。药物制剂稳定性是制剂开发与机械化大生产中的一个重要问题。某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。因此，合理地进行剂型设计，提高制剂的稳定性是十分必要的。（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成

2、正比的反应，其微分速率方程为:积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt式中，k量纲为[时间]-1。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。通常将反应物消耗一半所需的时间称为半衰期（halflife）,记作t1/2。在恒温时，t1/2与反应物的浓度无关。对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称有效期，记作t0.9。在恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。（三）二级反应和伪一级反应反应速率与两种反应物浓度CA、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。当CA＞＞CB时或CB保持恒定不变，则反应表

3、现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。例如：在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。级数微分式积分式半衰期有效期k的单位零级浓度时间-1一级时间-1二级浓度-1时间-1n级(n1)浓度n-1时间-1反应速率的方程极其特征特征例题：1一个药物的水溶液浓度为0.1mol/L，其降解速率常数为0.05年－1，则其有效期为多少？2例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应问：①降解半衰期为多少？②第40天的含量变为多少？③求此溶液的有效期。

4、二、温度的影响与稳定性预测（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程大多数反应，温度对反应速率的影响比浓度更为显著，当温度升高时，绝大多数的化学反应速率增大。反应速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式：式中,A——频率因子；E——活化能；R——气体常数。将上式取对数，则公式的形式变为：或（二）药物稳定性预测药物稳定性预测的基本方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时

5、的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间后剩余药物浓度。第三节制剂中药物化学降解途径水解和氧化是药物降解二个主要途径,其他如异构化、聚合、脱羧等反应。一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。（一）酯类药物的水解含有酯键的药物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下,水解反应加速，特别在碱性溶液中。盐酸普鲁卡因的水解可作为酯类药物的代表，水解后失效：酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能发生了水解。内酯与酯一

6、样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以发生水解。（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类等。利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸在pH2~7范围内，pH对水解速度影响不大，其最稳定pH是6。pH<2或>8时水解作用加速,且在pH>8时还有脱氯的水解作用。青霉素和头孢类含不稳定-内酰胺环，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸，其水溶液最稳定的pH为5.8（在pH6

7、.6时，t1/2为39天）,故宜制成注射用无菌粉末（粉针剂）-----注射用氨苄青霉素钠。在临用前，用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，，乳酸钠注射液对氨苄青霉素钠的水解有着显著的催化作用，二者不能配合。（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷(在碱性溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快)。阿糖胞苷的最稳定pH为6.9，其水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，也需制成注射用粉针剂。二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应（失去电子或脱氢称为氧化）。药物氧化分解常是自动氧化。自氧化反应常为

8、链式反应，以RH代表药物，一般链反应分以下三步：第一步链形成：第二步链传播：RO+O2ROO过氧化根ROO从有机物中夺取H形成氢过氧化物，即：ROO+RHROOH+R