慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发再治

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1、慢乙肝抗病毒治疗的热点和难点----耐药和复发再治的管理主要内容耐药管理抗病毒耐药产生机制耐药相关定义/表现/临床影响不同抗病毒药物的耐药耐药处理原则耐药相关的应答不佳和优化治疗复发再治管理抗病毒治疗停药复发的机制停药复发再治疗的循证医学证据再治患者的处理原则耐药：抗病毒治疗过程中无法避免HBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184抗病毒治疗SSSSSSSSSRRRRRRR药物压力，适者生存：在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株

2、产生耐药的相关因素病毒适应度（ViralFitness）变异株相比野生株适应度“略差”，复制缓慢但是更具生存优势，继而代偿或激发的变异使之复制能力接近野生株，导致耐药发生药物效力（Potency）疗效中等的药物则因为不完全抑制病毒复制而为耐药株的选择提供了最大可能药物的耐药基因屏障（GeneticBarriertoresistance)其他宿主因素:免疫抑制、肥胖（影响活性药物浓度）、患者依从不佳、针对前体药物磷酸化的细胞酶活性程度、因既往使用抗病毒药物而存在的变异（降低基因屏障）GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S

3、184HBV耐药变异位点845a.a.末端蛋白间隔区Pol/RTRNaseHABCEDF_V_LLAQ_YMDDI(G)II(F)rtL80VIrtM204V/I拉米夫定耐药/替比夫定耐药rtV173LrtL180MrtA181T/VrtN236T阿德福韦酯耐药rtS202****rtM250I/VrtT184***恩替卡韦耐药rtL180M替诺福韦耐药*rtA194T**rtM204I/VrtI169TrtA181T/V*rtA181T/V和/或rtN236T引起敏感性降低ALT与rtL180M+rtM204V的关系（有待被证实）***S/A/I/L/G/C/M****

4、C/G/I692(rt344)183349(rt)ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608抗病毒耐药的几个名词及其定义LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263-83耐药定义基因型耐药(Genotypicresistance)检测到HBV基因组出现突变，在抗病毒治疗中发展为对所用核苷(酸)类似物耐药表型耐药(Phenotypicresistance)抗病毒药物抑制HBV复制的敏感性降低（体外试验），与基因型耐药相关交叉耐药(Crossresistance)由一种抗病毒药物选择出的变异株

5、同时对另外一种抗病毒药物同样耐药耐药相关临床表现的名词及定义耐药定义原发性无应答(PrimaryNon-response)抗病毒药物治疗的最初6个月血清HBVDNA载量下降无法达到1.0log10病毒学突破(Virologicalbreakthrough)治疗期间，血清HBVDNA载量自初期应答的最低值上升>1.0log10，并在一月后确认生化学突破(Biochemicalbreakthrough)在一个依从性良好的患者中治疗过程中ALT复常后再次出现ALT水平升高GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184抗病毒耐

6、药的表现GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184ALT水平（U/L）治疗时间（月）抗病毒药物基因型耐药病毒学突破病毒反弹生化学突破肝炎突发HBVDNA水平（IU/L）耐药对疾病严重程度的影响出现拉米夫定耐药的患者，ALT水平升高的危险通常与变异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝功能失代偿的显著危险相比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处减弱阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升高；一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterolo

7、gy2009;137:1593-1608核苷类似物耐药发生率（%）ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608药物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年拉米夫定2346557180-替比夫定e(+)e(-)4.421----2.78.6----阿德福韦酯e(-)(拉米夫定耐药）0361829-最高20-----恩替卡韦(初治)(拉米夫定耐药)0.20.51.21.21.21.261536465157预测耐药发生的主要因素HBVDNA载量高血清ALT水平高体重指