药物的安全性评价试验方法

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1、全身用药的毒理研究第一节新药急性毒性试验急性毒性：24h内单次或多次大剂量给予某种药物所出现的有害作用。急性毒性试验毒性反应类型定性出现和消失时间可能的靶器官和死亡原因致死量定量最大给药量半数致死量急性毒性试验的目的和意义：1、测定药物的半数致死量及相关参数2、通过观察药物急性中毒症状，推测药物的毒性靶器官3、为长期毒性试验和特殊毒性试验提供剂量设计参考二、试验内容（一）半数致死量（LD50）试验目的：观察一次给予受试药物后动物产生的毒性反应和死亡情况，计算LD50。试验方法：1、动物：小鼠或大鼠2、动物分

2、组：随机原则3、剂量设计：5~6个剂量组（LD0~LD100）4、给药途径：两种5、观察时间：14天左右6、观察指标：中毒症状、LD50中毒症状：被毛，行为学变化，情绪，神经症状（震颤、痉挛、抽搐、步态不稳等），呼吸频率，肛门周围有无污染，眼、鼻、口有无分泌物，体温，体重变化等剖检检查：各脏器的变化等。组织切片急毒试验常见观察指针及可能涉及的组织、器官、系统LD50测定的缺陷：1、动物消耗量大，获得的信息有限2、影响因素较多，数据重复性较差3、从安全性评价角度来看，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒性

3、信息（二）最大给药量试验在受试药物合理的最大容积和最高浓度条件下，单次或24h内多次给予试验动物不产生死亡的最大给药量试验。常用于某些低毒的药物急性毒性试验。（三）最大耐受量试验单次给药引起动物出现明显的中毒反应而未发生死亡的剂量。多用于毒性较小的药物研究试验方法：1、动物：小鼠、大鼠、犬等2、动物数：小动物10~20只；大动物4~6只（雌雄各半）3、给药途径：临床给药途径4、试验对照：5、观察时间：7~14天大体解剖如有改变——组织切片6、结果与评价：描述动物单次大剂量给药或在24h内接受多次大剂量给药后

4、，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程提供不引起动物死亡的最大剂量。（四）固定剂量试验不以死亡作为观察终点，而是以明显的毒性体征作为重点进行药物的急性毒性评价。试验方法：选5、50、500、2000mg/kg四个固定剂量进行试验动物：大鼠预试：500mg/kg正式试验：根据预试结果，从四个固定剂量中选择一个可能产生明显毒性，但不引起死亡的剂量进行试验。观察指标：同半数致死量试验。固定剂量法试验结果的评价剂量（mg/kg）试验结果存活数<100%100%存活，毒性表现明显100%存活，无明显毒性

5、反应5高毒（LD502000mg/kg用2000mg/kg试验2000用500mg/kg试验该药物无严重急性中毒的危险性（五）近似致死剂量试验1、估计可能的毒性范围2、按50%递增法，设计出含10~20个剂量组3、测出最低致死剂量和最高非致死剂量后，用二者之间的剂量（即近似致死剂量）给一只动

6、物三、LD50计算方法Bliss法加权概率单位法寇氏法改良寇氏法LD50=㏒-1[Xm–i(∑P–0.5)]Xm：最大剂量的对数值i：相邻两组剂量对数值之差P：各组动物死亡率，用小数表示（如死亡率为80％应写成0.80）∑P：各组动物死亡率之总和第二节新药长期毒性试验长期毒性：试验动物连续多次接触较大剂量的药物所引起的中毒效应。长期毒性试验：为观察药物的长期毒性而设计的毒理学试验。又被称为重复给药毒性试验。长期毒性试验的目的1、反复多次给药的情况下，实验动物出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害程度及

7、其可逆性。2、获得反复给药情况下，实验动物能耐收的剂量范围及完全无毒性反应的安全范围。一、一般原则1、试验动物：二种（啮齿类和非啮齿类）动物数量、性别、年龄、敏感性2、给药期限：一般为临床疗程的3~4倍时间创新药品试验周期不少于90天3、剂量选择：高中低三个组高剂量组：能充分反映药物的毒性，但不能造成太多动物死亡。低剂量组：无毒。4、给药方法：最好与临床给药途径一致5、观察途径：日常观察（生长率、食耗、一般观察等）测定指标：器官重量、血液学变化、血液生化学指标二、检测项目1、日常观察：一般指标：被毛、皮肤、

8、眼睛、呼吸、行为活动、病理检查等。生长率食耗2、测定指标血液学指标（红细胞、网织红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数级分类、血小板等）血液生化指标（天门冬氨酸氨基转换酶、丙氨酸氨酸氨基转换酶、碱性磷酸酶、尿酸氮、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、肌酐、总胆固醇）器官重量三、检测指标的时间（一）检查间隔一般症状：每天观察记录测定指标：定期检查（二）恢复期观察最后一次给受试药物后，部分动物进行活杀检测各项指标，留下约1/3