万珂三期临床试验对实践应用的启

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1、万珂三期临床试验对实践应用的启示万珂全新的作用机制Slides3万珂І期和Ⅱ期CREST试验Slides8万珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸试验Slides13万珂Ⅲ期APEX临床试验Slides18万珂的安全性探讨Slides30NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐Slides50内容万珂全新的作用机制万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗10余年来的新突破！万珂自2003年5月美国上市以来，在世界范围内屡获殊荣：作用机制（泛素-蛋白酶体通路）的理论荣获2004年诺贝尔化学奖2004年度“年度肿瘤化合物”奖20

2、06年制药界最高殊荣——国际盖伦奖（PrixGalien）独特的万珂独特的力量泛素－蛋白酶体通路泛素－蛋白酶体通路泛素26S蛋白酶体蛋白质氨基酸XXXXX万珂直接介导细胞凋亡抑制骨髓瘤细胞内NF-kB的活化和肿瘤微环境减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附阻断IL-6的产生和信号传导万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用万珂І期和Ⅱ期CREST试验万珂：I期试验结果中心给药计划II期临床推荐剂量MDACC1每周1次×4周1.60mg/m235天一周期MSKCC2每周2次×2周1.30mg/m221天一周期UNC/MSKCC3每周2次×4周1.04

3、mg/m242天一周期1.Papandreouetal.JCO.2004;22:2108-2121.2.Aghajanianetal.ClinCanResearch.2002;8:2505-2511.3.Orlowskietal.JCO.2002;20(22):4420-4427.确定1.3mg/m2剂量水平及每周两次的给药计划做为二期临床的推荐剂量，以获得最大的剂量强度及可耐受的安全性特性54例患者随机分为两组：1.3mg/m2(n=26)或1.0mg/m2(n=28)2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞

4、米松治疗中位既往3线治疗失败48%接受过SCT万珂给药方式:3-5秒钟静脉推注21天为1个疗程第1、4、8和11天给药，休息10天，最多应用8疗程每次给药至少间隔72小时治疗获益者可进入延伸试验总缓解率由独立评估委员会判定，采用Bladé等1制定的EBMT判定标准Ⅱ期:CREST治疗方案两个剂量组的疗效对比1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）明显优于1.0mg/m2组CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.01020304050

5、60708090100G1-2G3G4周围神经病变腹泻恶心呕吐1.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%两个剂量组的安全性对比1.3mg/m2组的不良反应发生率在以下方面高于1.0mg/m2组其他不良反应的发生率相近CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.两个剂量水平1.0mg/m2和1.3mg/

6、m2均显示有效1.3mg/m2单药或联合用药的疗效显著更佳缓解率更高中位疾病进展时间更长1.0mg/m2剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发生率更低；建议：1.3mg/m2作为标准起始剂量；有效患者出现III级非血液毒性或IV级血液毒性时，可减量至1.0mg/m2CREST试验结论CRESTJagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.万珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸试验SUMMIT试验入组的患者入组了202例复发难治性多发性MM患者中位既往治疗方案数：6种9

7、2%的患者接受了至少3种所列药物的治疗(SCT除外)99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-2617SUMMIT试验的缓解率总缓解率：35%临床受益率(CR+PR+MR+SD)：59%35%✝SUMMIT延伸试验的生存数据医生认为可继续治疗获益的患者进入SUMMIT延伸试验，随访23个月Richardsonetal.Cancer2006;160:1316-9SUMMIT及其延伸试验的结论万珂治疗RRMM疗效显著，基于SUMMIT试验单药Ⅱ期试验

8、结果，FDA以加速审批程序仅4个月即批准了万珂上市！缓解率（n=193）：总缓解率35％1生存数据（随访~23个月的生存分析）2中位DOR:12.7个月有效患者中位OS:>23个月1.Richardsonetal.NEnglJMed.2003,348:2609-