药物与药物制剂的稳定性

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1、第四章药物与药物制剂的稳定性概述对药物与药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物若分解变质，不仅疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，因此药物制剂稳定对保证制剂安全有效极为重要。本章重点讨论药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础与影响固体、液体药物及制剂的稳定性因素和药物与药物制剂稳定性的测定方法等。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素第三节药物制剂稳定性的测定方法第四节固体制剂化学降解动力学本章内容药物制剂的稳定性除了药物含量有要求外，还规定：化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；物理稳定性外观、

2、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性疗效无变化；毒性稳定性毒性不增加.目前尚缺乏定量评价方法，因此从化学、物理、和微生物稳定性三个方面评价药物制剂稳定性第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础药物制剂稳定性的研究意义1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌；2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响；3.产品包装与储运：有效期的确定。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础研究药物制剂稳定性的任务1探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施

3、。2研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。3筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础化学动力学基础1反应速度与反应级数反应速度常数反应级数当n＝0，dC/dt=k,零级反应；当n＝1，dC/dt=kC,一级反应；当n＝2，dC/dt=kC2,二级反应；……………………………………第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础化学动力学基础在药物与药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。伪一级反应：反

4、应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。有效期：药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。半衰期：药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础零级反应微积分得：半衰期有效期0.1Co=−Kt0.9+Co第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础（伪）一级反应微积分得：半衰期有效期第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素影响因素处方因素环境影响pH值溶剂离子辅料温度光线空气湿度药物制剂的稳定性包装材料影响第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素影响药物降

5、解的几个因素对固体和液体制剂作用相似，但是鉴于两种制剂的区别，还是进行分类讨论。一、液体制剂二、固体制剂（一）PH值（一）半固体制剂（二）温度1基质性质2稀释对稳定性的影响（三）离子强度（二）固体制剂（四）溶剂的介电常数1湿度与水分（五）表面活性剂2药物多晶型（六）氧气3药物中基质、赋形剂与药物之间（七）光线的作用（八）金属离子4温度三、包装材料第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（一）pH值许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类

6、药物的水解速度，主要由pH决定。液体制剂受pH值的影响>半固体、固体制剂。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（一）pH值pH值对药物降解速率的影响是一个非常复杂的作用。如果在一系列缓冲液中测定药物的水解速率，以水解速率常数对相应缓冲液的pH值作图，可以得到pH-速率曲线图。但是，由于受到所使用的缓冲液的影响，不同缓冲液，可能会得到不同的pH-速率曲线图，所以完全评估药物稳定性，不仅要考虑H+和OH-的特殊酸碱催化，还要考虑缓冲液组成即一般酸碱催化对药物水解速率的影响。两种催化类型结合，可用公式

7、1表示：kobs=ko+kH+[H+]+kOH-[OH-]+kHX[HX]+kx-[X-](公式1)kobs是实验测得的表观水解速率常数；ko是无催化作用时的（或溶剂催化）速率常数；kH+和kOH-分别是特殊酸、碱催化速率常数；kHX和kx-是一般酸、碱催化速率常数；[HX]和[X-]是质子化和未质子化缓冲剂浓度。第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素一、液体制剂：（一）pH值为了推算出药物最稳定的pH值，需要得到一个能消除缓冲液影响的pH-速率曲线图。以抗高血压药环西多明的稳定性研究为例，在温度和离子强度一定时，用pH=3至pH=6不同的缓冲液进行实验，

8、得图1。图