药物制剂的稳定性stabilityofpharmaceuticalpreparation

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1、药物制剂的稳定性StabilityofPharmaceuticalPreparation1药品稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性研究目的：考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，保障临床用药安全有效。第一节概述2第一节概述药物制剂稳定性及其意义药物及药物制剂是一种特殊商品。稳定性是用药安全的有效保证。稳定性问题贯穿药物制剂研发、生产、及使用的全过程。安全性角度：(疗效下降，毒性及不良反应增加)：经济角度：

2、药物不稳定，产品不稳定，则不是药品；3第一节概述稳定性研究中的重要名词解释：有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准。批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。4二、药物制剂稳定性的研究内容药物制剂稳定性主要包括：化学稳定性（水解、氧化）物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂崩解）生物学稳定性（微生物）本章课主要讨论化学稳定性。5研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法一、制剂中药物降解速度

3、1．降解速度方程一级速率方程dC/dt=-kC零级速率方程dC/dt=k2.制剂药物有效期一级降解：t0.9=0.1054/k药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期3.制剂药物半衰期t1/2=0.693/k二、药物制剂稳定性与温度T的关系Arrhenius方程：k=Ae–E/RTk：药物降解速率常数E：降解反应活化能6第二节制剂中药物化学降解途径药物化学降解的途径取决于药物本身的化学结构。水解氧化异构化脱羧聚合等反应药物降解也可能同时发生2种或2种以上的降解反应7一、水解反应1．酯类（含内酯）水解，如普鲁卡因、阿司匹

4、林、盐酸丁卡因、硫酸阿托品等。2．酰胺（含内酰胺）易水解，如抗生素类药物。3．水解反应规律：（1）药物的水解受酸、碱催化，即受溶液的pH值影响；（2）水解反应往往引起药物溶液的pH降低；（3）水解反应符合一级反应规律。8酯类药物的水解酯类药物是典型的具有较大水解性的药物，一般情况下，其水解速度大于酰胺化合物，从结构上看，酯类中无机酸酯和低级脂肪酸酯更易于水解。有机酯类药物(RCOOR’)的水解速度在结构上取决于基团R和R’的电子效应(吸电子基团使C的正电荷增加而加速水解；反之则抑制水解)和空间效应。+-OH-(1)对硝基苯甲酸乙酯(2)

5、苯甲酸乙酯(3)对甲基苯甲酸乙酯水解速度：(1)>(2)>(3)9酰胺类药物的水解氯霉素(平面结构)在pH7以下主要是酰胺水解。在pH2-7范围内，pH对水解速率影响不大。在pH6最稳定。当pH<2或pH>8使水解速度加快。水溶液对光敏感。青霉素和头孢菌素类在H+、OH-的影响下，β—内酰胺环裂环。常用冻干粉针，临用前配制注射液10二、氧化反应⑶其他类药物芳胺类（磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（氨基比林、安乃近）、噻嗪类（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）。⑴酚类药物有酚羟基，如：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠⑵烯醇类：维生素C去氢抗坏血酸

6、2,3—二酮古罗糖酸草酸+L-丁糖酸氧化水解11三、其他反应⑴异构化a光学异构化（opticalisomerization）外消旋化作用（racemization,如：左旋肾上腺素、左旋莨菪碱有活性，外消旋降效）；差向异构化（epimerization,如四环素、毛果芸香碱、麦角新碱）b几何异构化（geometricisomerization）全反式维生素A⑵聚合（polymerization）：两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。氨苄青霉素、甲醛、塞替派3.脱羧普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化生成有

7、色物质，所以注射液会变黄。12第三节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法一、处方因素1．pH值影响（液体制剂）1）许多酯类、酰胺类药物的水解易受H+或OH-催化（专属酸碱催化），其水解速率受pH值影响。药物经水解反应的降解速度与pH的关系如图所示（V型图）此图说明药物在水解过程中有一个pH值可水解速度降到最低，故这个pH值称为最稳定pH，以pHm表示。pH—速度图措施：pH调节剂常用盐酸、氢氧化钠，132．广义酸碱催化：常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。措施：3．溶

8、剂的极性影响根据公式logk=logk∞-k′ZAZB/εk—反应速度常数；ZAZB—离子或药物所带电荷；ε—溶剂介电常数;k∞—溶剂ε趋于∞时的反应速度常数；k’—常数（给定系统，固定温度）适用于离子与带