药物制剂的稳定性1

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1、第二节药物制剂的稳定性9/20/20211第二节药剂稳定性第一节概述（一）意义药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。9/20/20212第二节药剂稳定性药物制剂稳定性包括三方面1、化学稳定性：药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。2、物理稳定性：物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分层、片剂崩解度、溶出速度的改变3、生物学稳定性：微生物的污染，使产品变质、腐败。9/20/20213第二节药剂稳定性1、药物化学稳定性（一）水解反应酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）酚

2、类，烯醇类（三）其它光解，异构化，聚合，脱羧9/20/20214第二节药剂稳定性（一）水解反应易水解药物:酯类、酰胺类酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解H2O+→CH3COOH＋COOHOHOCOCH3COOH9/20/20215第二节药剂稳定性如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：（一）水解反应9/20/20216第二节药剂稳定性（二）氧化反应药物的氧化作用与化学结构有关酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）烯醇类（维生素C）碳-碳双键的药物（维生素A或D）；芳胺类（如磺胺嘧啶钠）注意：光、氧、金属

3、离子的影响，易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装以保证产品质量。9/20/20217第二节药剂稳定性2、药物的物理稳定性（一）晶型转变稳定性、吸湿性、溶解性（二）沉淀或结晶生物利用度（三）其它蒸发、升华、吸附、老化等9/20/20218第二节药剂稳定性3、药物的微生物稳定性水溶液、特别是含糖、蛋白质等物质易于微生物的生长。9/20/20219第二节药剂稳定性4、化学动力学原理化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；②药物降解速度的影响因素；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（延缓）药物降解的措施与方法。9/20/202110第二节药剂稳定性药物

4、降解公式:dC/dt=kCnK:反应速度常数C:反应物浓度n：反应级数t:反应时间n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应n=0，C=-kt+C0n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C09/20/202111第二节药剂稳定性第二节影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法处方因素pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。外界因素（环境）温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等9/20/202112第二节药剂稳定性（一）处方因素的影响及解决措施1、pH的影响水解和氧化反应，都易受溶液H+或OH-的催化，反应速度常数为

5、lgK=lgKH+-pH以lgk对pH作图，9/20/202113第二节药剂稳定性《中国药典》规定硫酸阿托品注射液的pH3.5~5.5；盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.0

6、4.06.0~6.55.0~7.0一些药物的最稳定pH9/20/202114第二节药剂稳定性（一）处方因素的影响及解决措施2、溶剂溶剂的介电常数（）不同，K不同；溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：lgK=lgK-k′ZAZB/处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分解速度。如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂9/20/202115第二节药剂稳定性3、表面活性剂的影响一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而增加药物的稳定性。非极性药物(如苯、甲苯)极性药物(

7、如对羟基苯甲酸)两亲性药物(如水杨酸)9/20/202116第二节药剂稳定性（二）外界因素（环境）1、温度温度，反应速度，根据Van’tHoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。稳定化方法：降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。9/20/202117第二节药剂稳定性2、光线稳定化方法：避光操作、包装与贮存对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择棕色