化学药物临床研究的目的和设计

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1、化学药物临床研究的目的和设计主讲人：卓宏讲习组成员：赵明、赵德恒、钱思源、杨进波、康彩练、王涛药品审评中心2004.9一、临床研究的基本要求二、临床试验的目的和内容三、临床试验的设计四、临床试验结果的评价2一、临床研究的基本要求临床研究的基本条件临床研究的基本要求临床研究遵循的法规34临床研究的基本条件药学基础药理毒理基础临床方案设计的基础考虑5药物临床试验的依据机理研究临床前动物安全性研究结果临床前动物药效学研究结果相同或类似产品的安全性、有效性研究结果相同或类似产品的应用现状对新药的评价具有参考意义6临床研究的一般要求临床研究实施前

2、的要求经国家药品监督管理局批准在具有药物临床试验资格的机构进行试验用药品需检验合格对临床方案的要求7新药临床研究必须要遵循相关法规《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药物临床试验管理规范》（GCP）8二、临床试验的目的和内容临床研究的内容临床试验的目的药代动力学研究与药物研发过程的关系9临床研究的内容临床试验：Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期生物等效性试验10应当进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、/Ⅳ期临床试验的新药：未在国内外上市销售的药品。——分类1改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。——分类2增加适应症等——

3、补充申请11进口药品未在国内外获准上市的：进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验已在国外上市的：人体药代动力学、随机对照临床试验（100对）进口原料药：使用其制剂进行临床研究12其他有上市基础的新药或相似情况下：进行验证性临床试验或人体生物等效性研究13临床试验的目的（一）Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。其他目的：处方、剂型的筛选14内容：初始人体安全性和耐受性评估药物代谢动力学药效学评价药物活性的早期测定根据需要进行15通过Ⅰ期临床试验了解到人体可耐受的

4、剂量范围为二期临床剂量选择提供依据为二期临床提供给药频率及给药时间了解到预期不良反应的性质及剂量范围16（二）Ⅱ期临床试验：——探索治疗作用初步评价阶段目的:探索药物治疗作用初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。内容：随机盲法对照临床试验17探索治疗作用探索药物对于特定适应症的疗效、安全性探索适应症－肿瘤（瘤种探索）18探索剂量：新药上市应当提供有合理设计的量效关系资料。采用3个以上剂量进行随机平行量效关系研究。剂量探索研究应达以下目的：确定合理的初始治疗剂量确定合理的、由疗效所指导的剂

5、量调节步骤及调节的间隔，并根据患者的特征进行适当调节。确定一个治疗剂量。超过此剂量时受益不会增加或不良反应增加。19Ⅱ期临床试验其他目的：评价潜在研究终点评价治疗方案评价目标人群（例如轻度与重度疾病比较）20Ⅱ期临床试验的特点：探索性阶段性早期：剂量递增设计，初步评价药物量效关系晚期：平行量效研究设计，确定药物对可能适应症的量效关系受试者范围窄治疗方案不确定21（三）Ⅲ期临床试验——验证治疗作用确证阶段。目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价利益与风险关系为药物注册申请获得批准提供充分的依据为完成药品的使用说明书提供所需要的信息

6、内容：具有足够样本量的随机盲法对照试验对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。22Ⅲ期临床试验的特点：验证疗效适应症相对固定剂量、治疗方案相对确定受试者:更广泛疗程：对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。23（四）Ⅳ期临床试验——扩大应用新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系改进给药剂量内容：大样本量的开放性试验24（五）生物等效性试验目的：通过研究新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物等效性，推断两者是否具有

7、相同疗效和不良反应内容：生物利用度比较试验（BE）（口服固体制剂）25药代动力学研究与药物研发过程的关系药物吸收、分布代谢和排泄（A.D.M.E）特征的研究通常贯穿整个研发过程。阶段性特征：阶段性结果支持相应阶段研究Ⅰ期临床的药代动力学研究主要目标是初步确定A.D.M.E特征。后期：亚人群肝肾功能不全老年人、儿童、妇女人种药物相互作用26三、临床试验的设计及实例分析Ⅰ期临床试验Ⅱ、Ⅲ期临床试验人体生物等效性试验实例分析27Ⅰ期临床试验的设计——耐受性试验设计方法受试者分组给药途径观察指标试验终止结果分析注意28——耐受性试验内容：单剂量递增(

8、SD)、多剂量递增(MD)设计方法：开放、基线对照/随机、盲法受试者：年龄性别健康标准排除标准剂量选择：根据临床前试