化学药物工艺路线的设计和选择

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1、第3章化学药物工艺路线的设计和选择本章内容3.1慨述3.2药物工艺路线的设计3.3药物工艺路线的评价与选择23.1慨述3基本概念理想的药物工艺路线新药研究方法仿制新药研究方法4一基本概念全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高

2、低的尺度。5二理想的药物工艺路线化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需要的原辅材料少而易得，量足；中间体易纯化，质量可控，可连续操作；可在易于控制的条件下制备，安全无毒；设备要求不苛刻；三废少，易于治理；操作简便，经分离易于达到药用标准；收率最佳，成本最低，经济效益最好。6药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作；优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线；写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。7三新药研究方法经

3、过筛选，发现先导化合物，合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效的化合物；对有开发前景的有效化合物，进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究，化学稳定性研究和药物剂型、生物利用度等药剂学研究。特点：该阶段只讲究速度，忽略经济。当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧生产研究，确定生产规模，确定工业化生产路线8四仿制新药研究方法药理和临床试验情况：药理作用、药代动力学及其特点、临床效果、适应症等；药物剂量、剂型、用法和贮存等；国内外已经发表的确证其化学结构的试验数据、图谱，对图谱的解析及有关资料；该药物的设计、试制有关资料，

4、各种合成路线、反应条件，包括有关原辅料的制备和来源；有关各步化学反应原理、影响因素、操作方法和技术设备条件，尤其对高温、高压、高真空、冷冻等技术设备的特殊要求；9原辅材料、中间体和产物的理化性质、化工设计所需常数以及易燃、易爆、剧毒和“三废”治理等有关材料的收集，必要时应列入工艺研究计划内进行试验；产品质量标准和分析鉴别，以及原辅材料和中间体规格、要求和监控等；注意国内外专利情况，及时进行经济分析并对原辅材料、动力消耗、公用工程等初步估算。103.2药物工艺路线的设计11一药物工艺路线设计内容和意义药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化

5、学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。意义：具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。12二药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药

6、物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。考虑基本骨架的组合方式，形成方法；功能基的引入、变换、消除与保护；手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。13CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学

7、结构特点为2位芳香基取代丙酸14化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。合成子（synthon），合成等价物等概念。15合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：16三药物工艺路线的设计方法药物

8、工艺路线设计的主要方法有类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法光学异构体拆分法171.类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学