药物合成工艺路线的设计和选择.doc

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1、第二章药物合成工艺路线的设计和选择药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（totalsynthesis）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semisynthesis）。一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理

2、性。药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（newchemical,NCE）。在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigationaldrug,IND）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的

3、工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。第一节药物生产工艺路线设计的基本方法──逆合成分析合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后制备出所需的产物，最后产物就是合成目标物（药物），或叫目标分子(targetmolecule，

4、TM)。实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之。考虑对一个特定药物进行合成，第一步是对这个药物分子的结构特征和理化性质进行收集和考察，由此可以简化合成中的问题或避免不必要的弯路。例如非甾体雌激素药物已烯雌酚(diethylstilbestrol,2-1)的分子带有明显的对称性，因此可以考虑只合成一部分结构单元，采用分子对接的方法合成目标药物分子，从而减化合成步骤（详见分子对称法）；而在考虑前列腺素E2的合成时，由于已知分子中β-羰基酮体系是不稳定的，因此可以安排在合成的最后几步形成这一结构单元，使其避免经历

5、较多的化学反应。进行药物分子合成的第二步是以以上分析为基础，从药物本身出发，一步步倒推出合成此药物的各种合成路线和起始原料，也就是我们通常所说的逆合成法(retrosynthesis)。逆合成法是药物生产工艺路线设计的最基本的方法，也叫做反合成法(antitheticsynthesis)，其他一些更为复杂的设计方法都是建立在此方法基础上的，所以首先要掌握逆合成法。逆合成法的整个设计思路也被称为逆(反)合成分析，即从目标分子的结构出发，逐步考虑，层层分解，先考虑由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体

6、……最后的原料就是起始物(startingmatcrial，SM)。逆合成分析过程要求：①每步都有合理又合适的反应机理和合成方法；②整个合成要做到最大可能的简单化；③有被认可的(即市场能供应的)原料。逆合成分析是药物合成的基础，分析思路与真正的合成正好相反：合成是使用各种各样的反应来形成分子骨架，改变分子骨架上的官能团，从而最终获得目标分子；在逆合成中则是利用一系列“转化（transformation）”来推导出一系列中间体和适宜的起始原料。转化用双箭头“”表示，以区别单箭头“→”表示的反应。由相应的已知或可

7、靠的反应进行转化所得的结构单元称为“合成元”（synthon），由合成元继续推导（用虚线“┄”表示）得到相应的试剂或中间体，有时合成元本身即是中间体。一、转化的类型一般来说，有机药物分子由碳骨架和官能团两部分组成。目标分子碳骨架的转化包括分拆（disconnection）、联接（connection）和重排（rearrangement）三种类型。碳骨架分拆得到的合成元可以有以下几种类型：①接受电子的（a）合成元；②给电子的（d）合成元；③自由基（r）合成元；④双电子中性的（e）合成元。我们举一些实例来具体说明

8、分拆的情况：表2-1：碳骨架分拆举例转化类型目标分子合成元试剂、条件和中间体异裂类型均裂分拆电环化分拆联接和重排两类转化通常在双箭头上加注，合成元即为试剂、中间体，无需进一步推导：表2-2：碳骨架联接和重排举例转化类型目标分子合成元（试剂、中间体）反应条件联接重排官能团的转化也存在与合成反应中相同的三种情况：变换（interconversion,FGI）、引入（addition,FGA）和消除（re