药物工艺路线的设计和选择.ppt

《药物工艺路线的设计和选择.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、第二章药物工艺路线的设计和选择Thedesignandchoiceofthedrugmanufactureroute理想的药物工艺路线化学合成途径简易；原辅材料种类少、易得；中间体纯度高，易分离、易保存；易于控制反应条件；安全无毒设备条件要求不苛刻；无（高温、高压、高真空、超低温）三废少，易处理操作简便，易达到药用标准；收率佳、成本低。2药物工艺路线的设计有机合成设计相关要素一.基本骨架1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学合成路线设计一.方法二.结构剖析三.切断及策略四.各类化合物的合成3药物结构的剖析药物剖析的方

2、法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。42）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除，反应中心的活化与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。5路线设计的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、类型反应法三、分子对称法四、模拟类推法6一.追溯求源法逆向合成设计逆合成分析法:合成树，合成子切断策略7切断

3、(1)烯(9)胺(2)炔(10)烷(3)卤代烃(11)杂环(4)醇(5)醚(6)醛(7)酮(8)酸8(1)烯9(2)炔(3)卤代烃10(4)醇(5)醚11(6)醛(7)酮12(8)酸13(9)胺14(10)烷15(11)杂环16策略碳-杂键C-NC-O易折键C-S支链多处稠环化合物的稠合处变换或添加官能团后再切断多取代芳香化合物易折键17碳-杂键支链处18稠环化合物的稠合处切断19变换或添加官能团后再切断2021策略碳-杂键C-NC-O易折键C-S支链多处稠环化合物的稠合处变换或添加官能团后再切断多取代芳香化合物易折键22多取代芳香化合物1.定位规

4、则2.易除去官能团占位：-SO3H,-NO,-NO223抗霉菌药益康唑2425抗霉菌药益康唑合成路线：26路线设计的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、类型反应法三、分子对称法四、模拟类推法27二.类型反应法有机化学反应与有机合成方法一.基本骨架:C-C键的形成1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学28(一)碳骨架的形成1.通过羰基的亲核加成实现(1)与金属化合物的加成:29(2)(3)(4)30(5)酯缩合312.酰化和烃基化（1)活泼亚甲基的酰化和烃基化32（2）Friedel-Crafts反应333.共轭加

5、成：344.双烯加成：Y=吸电子基355.伯卤烃的亲核取代36（二）功能基的运用1.功能基的引入：（1)碳卤键的形成3738(2)C-O键的形成（3）C-S键的形成（4）C-N键的形成392.功能基的消除3.功能基的转换4.功能基的保护功能基的运用40克霉唑(Clotrimazode)的合成三苯甲咪唑，外用4142Grignard试剂需严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，溶剂乙醚易燃、易爆,控制卤代烃的加料速度。43线路2氯气逸出，带来环境污染和设备腐蚀等问题。44路线3原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低。45布洛

6、芬合成路线5类27条异丁基苯（7）异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮）（11）异丁基苯丙酮（3）对溴代异丁基苯（4）异丁基苯甲醛异丁基甲苯4647路线设计的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、类型反应法三、分子对称法四、模拟类推法48三.分子对称法简化反应减少原料缩短路线49抗麻风病药克风敏5051肌肉松弛药肌安松3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘52抗肿瘤药姜黄素5354四.模拟类推法联想杜鹃素---二氢黄酮黄连素—巴马汀环丙沙星—诺氟沙星类比相关反应的了解模拟类似化合物的合成方法也称文献归纳法。55CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHC

7、H3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点：2位芳香基取代丙酸56黄连素（Berberine)的合成路线设计具有二苯并[a,g]喹啉母核含有异喹啉环的特点。571969年Muller等发表了巴马汀的合成法58祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。5960药物工艺路线的设计有机合成设计相关要素一.基本骨架1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学合成路线设计一.方法二.结构剖析三.切断及策

8、略61（1）不对称合成（2）拆分1）播种结晶法。2）形成非对称异构体结晶拆分法3）微生物或酶作