resources肿瘤问题

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1、顾健人上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室11.现有“生物信息学”的限制：“有眼不识泰山”第一外显子识别能力外显子／内含子识别能力2.一个基因：不同剪切体Splicingform(Isoform)3.一个基因蛋白质切割：蛋白质＞1肽段人基因组计划已经给了我们多少？人基因有多少个？10万3万？24.同一个蛋白质细胞内的不同“定位”不同功能！5.＞98％DNA序列：功能不明!!（95％）细胞核细胞质线粒体细胞膜蛋白质移位Translocation3E1bE1aExon2Exon3p16Ink4aP14ARF(human)P19ARF(mouse)CrossTalkbetwer

2、enOncogenes&tumorsuppressorsOncogenicSignalsRas,c-myc,E2Fp16Ink4aRbonCellcyclearrestP14ARF(BlockMDM-2/p53binding)p53onDNADamage一个基因可编编码两种完全不同的蛋白质4功能基因组学FunctionalGenomics阐明基因（蛋白质）之间的相互作用与生命活动的关系与疾病的关系与环境、药物的关系基因组测序只是基因组研究的起点“功能基因组学”的含义－－被“局限地”误解“基因表达谱”的误解或局限性cDNA芯片：mRNA表达≠蛋白质表达蛋白质芯片：只知道蛋白质的表达与存在

3、并不知道蛋白质的功能状态问题：在基因组的水平51.糖基化(1)膜表面蛋白：影响细胞识别，细胞／细胞相互关系(2)细胞表面抗原：(3)细胞内蛋白：特定糖基化与蛋白质叠成为高级结构有关成熟蛋白质／不成熟蛋白质的“质控”表志2.乙酰化：组蛋白：与DNA结合能力、复制、转录其它蛋白质（如p53）3.磷酸化：4.蛋白质切割成片段：一个蛋白质多种功能。6细胞／分子细胞生物学／重要问题过度增殖：恶性肿瘤高血压（内皮细胞、平滑肌细胞）细胞凋亡：神经退行行病变早老性痴呆帕金森氏病“Tobeornottobe,that’saquestion”Hamlet－Shakespear细胞增殖细胞凋亡生死7细胞凋亡

4、基因Apoptoticgene原癌基因Proto-oncogene抑癌基因CancerSuppressorDNA复制基因细胞周期基因DNA转录（抗凋亡）Antiapoptotic（促进凋亡）MCheckPointsofCellCycleG1ScheckpointG2McheckpointM:MitoticSpindlecheckpoint8分子细胞组织机体误区：相互分离。每种疾病均集中于反映出疾病的细胞肿瘤：集中在癌细胞误区：忽视癌细胞以外的细胞心血管疾病：心脏病心肌细胞心肌／间质／血管内皮细胞高血压内皮细胞内皮细胞／间质细胞／炎症细胞／平滑肌细胞神经性疾病：神经原细胞神经原胶质细

5、胞间质内皮细胞（高血压脑病）9间质细胞血管内皮细胞淋巴管内皮细胞淋巴细胞巨噬细胞触突状细胞DendriticcellCytokine(细胞因子)／CytokineReceptor细胞因子受体Chemokine(趋化因子)／ChemokineReceptor趋化因子受体恶性肿瘤除肿瘤细胞外，还有重要的细胞：10CANCER:MultipleCross-talkamongCancer,stromalandendothelialCellsCancercellsStromalcellsEndothelialcellsIntercellularCrosstalk?CancercellsMatri

6、x(ECM)EndothelialcellsPericytesStromalcells11Stroma:1.Fibroblastsintumor:“Activatedfibroblast”GFGFRactivated2.Geneticalteration:Juvenilepolyposissyndrome(JPS),CowensyndromeetcDominanthereditaryStromalcellsabnormality,HamartomaHighriskforcoloncancerPTENandothers“Landscaper”“Stromaabnormalmicroenv

7、iroment”“Microenviromentoftumor-hostinterface”12ANGIOGENESISTwoProcessesEndothelialCells(EC)growthmigrationVesselformationTubeformationextensionOthercells:Fibroblastsetc13ANGIOGENESIS/CANCERINVASIONECGrowthcontrol&Vesselform