倪健-传统中药新药制备工艺与质量研究

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1、传统中药新药制备工艺与质量研究的要求北京中医药大学中药学院制药系教育部中药制药与新药开发工程研究中心北京市中药新药与基础研究重点实验室倪健制药领域事例透过现象看本质药品注册核查2006、6“进一步加强药品注册现场核查工作的通知”（265号文）2006、11“关于印发＜药品注册现场核查工作方案＞的通知”（566号文）原则：公平公正；分级负责；保持工作连续性品种范围：05.1.1.-06.8.31受理的新药和仿制品种；06.1.1-8.31批准的品种（不包括补充申请和生物制品）。内容：申报资料的真实性方法：分批推进；分类展开；分级负责。要点：处方工艺研究及试制；质量、稳定性研究及样品检

2、验；药理毒理研究；临床试验；其它（委托研究、各项研制时间）。判定标准：设定否决项、严重缺陷项、一般缺陷项。退回或注销批准文号：否决项1；严重3；缺陷累计7注射剂类药品生产工艺和处方核查基本原则1、“必要、科学、合理”2、“安全、有效及质量可控”工艺变更情况划分1、生产设备变更—分为Ⅰ、Ⅱ类变更2、生产工艺变更--Ⅱ类变更3、制剂处方变更--分为Ⅰ、Ⅱ类变更Ⅱ类变更（简单改变、重大改变）处理原则1、企业按原注册申报的工艺和处方生产，能够保障产品质量的，可以继续生产2、企业经充分研究和验证后改变工艺和处方，能够保证产品质量的，必须按要求限时进行申报，视情况可以同意继续生产3、企业未充分

3、研究和验证，擅自改变工艺和处方，并存在质量隐患的，必须责令其停止生产对工艺不成熟、处方和剂型不合理、质量不稳定品种的生产，视情况采取相应处理措施。对工艺、处方与质量标准不相适应的，责令限期建立完善相应内控标准，并申报修订国家药品标准。两个事件的启示要求：深入性、严谨性、科学性规范性、真实性、重复性药品研究和生产是有要求的中药复方制剂6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：6.1中药复方制剂；6.2天然药物复方制剂；6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂按照不同类别的要求应提供资料为：①中药复方制剂，根据

4、处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定；②天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料；③处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照相应注册分类中的要求提供相关的申报资料；④中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准，申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料；申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中

5、含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。中药复方制剂类型一、来源于古代经典名方的中药复方制剂二、主治为证候的中药复方制剂三、主治为病证结合的中药复方制剂一、来源于古代经典名方的中药复方制剂处方来源于经典名方，并应当同时具备以下条件：（1）有长期广泛的人用史或有文献可查，至今仍为临床医师所习用。（2）工艺与临床长期沿用的传统工艺基本一致，给药途径与日用生药量与古代医籍所载一致。（3）临床应用确有疗效，有明显的优势与特色。（4）功能主治应当与古代医籍记载一致。（5）功能主治适应症范围不属于急重症，不属于孕妇、儿童等特殊人群用药。（6）处方中不含毒性药材或配伍禁忌，不含有濒危

6、野生动植物。（7）处方中药材均应有法定标准，且用量不超过法定标准的推荐量。此类中药复方制剂的注册申请，可不提供非临床药效学试验资料及临床试验资料，但需提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产。此类中药复方制剂，需组织本学科中医专家针对处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等进行审查。药品使用说明书中需注明：功能主治来自古代经典名方，经长期临床实践应用，未经过系统的现代药理学研究和临床试验验证。二、主治为证候的中药复方制剂1、处方组成应当符合传统医药理论，并具有临床应用经验。2、临床试验可采用“以证统病”的评价方法。确证疗效的临床试验应当进行至少2个以上系统、3种西医

7、疾病的观察，其试验组不得少于100例（具体例数待讨论）。3、与传统工艺和用量基本一致的，临床前可不提供非临床药效学试验资料，但应提供非临床安全性试验资料；临床可不进行Ⅱ期临床试验，直接进行Ⅲ期临床试验。4、与传统工艺和用量不一致的，药效学可仅进行与功能主治密切相关的并与传统工艺进行对比的1~2项试验。鉴于中医“证”的动物模型尚不够成熟，一般情况下可不要求对“证”的动物模型的观察，但应通过动物观察药物的“功能（药理作用）”；如所拟定的“功能”也无合适的动物模型，可不进行