化学物的一般毒性作用

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1、第六章化学物的一般毒性作用卫生毒理学教研室周晓蓉2008.4急性毒性急性毒性试验亚慢性毒性亚慢性毒性试验慢性毒性慢性毒性试验一般毒性第一节急性毒性作用一、急性毒性的概念急性毒性(acutetoxicity)：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触外源化学物后在短期内所引起的毒性效应。包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应说明：1.接触的次数：一次/多次2.毒效应出现时间：3.中毒效应的强度：剂量死亡率急性毒性的大小常用LD50表示LD50的优点：1.它灵敏，准确。2.具有较高的重现性，相对来说

2、比较稳定。3.它是经过统计学处理得到的，有代表性。50%LD501.求出毒物的致死剂量（通常以LD50为主要参数）及其他急性毒性参数，进行急性毒性分级。2.观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。二、急性毒性试验的目的3.为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供剂量设计和观察指标选择的依据。4.为毒理学机制研究提供线索。(一)实验动物的选择三、急性毒性试验的要点总的原则：选择反应和代谢方式与人近似的动物经济易得易于饲养管理自然

3、寿命不太长的动物1.种属和品系2.年龄和体重小鼠：18-24g；大鼠：180-240g；豚鼠：200-250g；家兔：2-2.5kg3.性别4.数量1.经消化道染毒2.经呼吸道染毒3.经皮肤染毒4.经注射染毒（二）染毒途径1.剂量范围的确定：动物死亡率0％－100％（或10％-90%）的致死剂量范围2.分组及剂量的确定：窛氏法：6－8组为宜，各组剂量呈等比级数霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数（三）剂量选择及分组（四）毒作用观察潜伏期前驱期增进期显著期缓解期恢复期1.中毒症状一般观察中枢神经系统症状呼吸系统症状血

4、液循环系统症状消化系统症状泌尿系统症状皮肤、粘膜刺激症状2.体重3.死亡情况4.病理检查（五）观察时间和周期（六）急性毒性分级及评价毒性分级大鼠一次经口LD50(mg/kg)6只大鼠吸入4h,死亡2-4只的浓度ppm）兔经皮LD50(mg/kg)对人可能致死剂量总量g/kg(g/60kg)剧毒高毒中等毒低毒实际无毒＜11～50～500～5000～＜1010～100～1000～10000～＜55～44～350～2180～＜0.050.10.05～30.5～305～250＞15＞1000WHO急性毒性分级表四、急性毒

5、性替代试验1.固定剂量法2.急性毒性分级法第二节局部刺激试验一、眼刺激试验二、皮肤原发性刺激试验三、皮肤致敏试验第三节　短期、亚慢性和慢性毒性作用卫生毒理学教研室一、蓄积毒性作用1.基本概念蓄积作用：化学物连续地、反复进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物就可能在体内逐渐增加并储留，这种现象称为蓄积作用。物质蓄积：化学物在体内存留量不断增加时，可以用分析方法测出该物质的原型或其代谢产物的量，这种量的蓄积称为物质蓄积。功能蓄积：指在化学物的反复作用下，机体出现了慢性毒性作用，但用现代方法

6、在体内查不出该物质的原型或其代谢产物。功能蓄积可能的原因：(1)检测方法不完善,未能发现该化学物的存在。(2)机体接触毒物当时产生的损害轻,恢复得慢,毒物虽排出,但损害仍存在。储库：毒物在蓄积地点相对无害时，蓄积地点称储库。储库的意义：对急性中毒有保护作用是产生慢性中毒的基础(1)蓄积系数法蓄积系数（accumulationcoefficient）：是多次染毒使半数动物出现效应（或死亡）的蓄积剂量[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量[ED50(1)]的比值，即蓄积系数。2.蓄积作用的

7、研究方法1)固定剂量法2)剂量递增法用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用化学物的蓄积极限：a.半减期的测定b.计算蓄积极限L=A×T×1.44L－最大蓄积量A－每日吸收量T－生物半减期（2）生物半减期法3.蓄积性的评价（一）概念短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物14－30天所产生的中毒效应。亚慢性毒性（subchronictoxicity）：是指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所引起的中毒效应。慢性毒性（chronictoxicity）：是指实验动物或人长

8、期（甚至终生）反复接触毒物引起的毒性效应。二、短期重复剂量毒性作用、亚慢性和慢性毒性作用1.毒性效应谱、毒作用特点、靶器官。2.长期接触受试物毒性作用的可逆性。3.剂量－反应关系、NOAEL、LOAEL，为制订人类接触的安全限值提供参考依据。4.确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。（二）试验的目的1.试验动物的选择1)种属和品系2)性别3）年龄