《清洁验证》课件

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1、清洁验证主讲：GMP2010年版：第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。一、FDA对设备清洁“警告信”汇总二、清洁验证的关注点1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？FDA关于设备洁净“警告信”统计：1、没有定期对设备和器具进行清洁与维护，有可能造成污染，并对药品的安全性、鉴别特性、浓度/效价、质量和纯度造成影响。FDA关于设备洁净“警告信”统计：2、

2、生产中所用的设备（包括器具）的清洁维护没有建立完善的规程。FDA关于设备洁净“警告信”统计：3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护使用的记录，包括日期及使用时间。写好要做的做好所写的记好所做的二、清洁验证的关注点1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？残留物分类：活性成分残留辅料残留物（非水溶性）清洁剂和溶剂残留生物细胞及代谢物残留微生物润滑油制剂残留关注点：残留关注通则制剂API、过滤介质残留（如果有）微生物、清洁剂、润滑剂。原料药反应物残留、中间产物残留、过滤介质残留中药溶解度最小、颜色最深生

3、物制剂细胞、代谢产物举例：产品一般信息描述产品名称产品1产品2产品3产品4活性物料API信息API1API2API3API4worst-case评价参数单位1、水中溶解性1g→Xml2、大鼠经口LD50mg/kg3、日治疗量mg4、目检有效性清洗难度一般容易较易很难二、清洁验证的关注点1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？限度和可接受标准制定原则：1、实际的2、可以被验证的3、可实现的4、能够经得起科学推敲的PDA技术报告：1998增刊52卷第6号限度规格制定的三个层面：1、目检（肉眼检测）2、化学检验3、微生物检验1、肉眼检测限度

4、：原则：目检不得有可见残留。是直观、定性、简单评估清洁的方式经验数据：目见能发现最低的残留物限度是1～4μg/cm2这是换品种生产时设备清洁的最低标准！该种方法不适用于高效、低剂量的产品。2、化学检验—残留物限度的确定1)残留物浓度限度：10X10-6(百万分之十)2)生物活性度：正常治疗剂量的1/10003)残留溶剂限度标准（1）残留物浓度限度10X10-6/百万分之十/10ppm含义：上批产品残留在设备里的物质全部溶解到下批产品中的浓度限度≤10X10-6检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度≤10X10-6（2）生物活性度（安全系数）：正常治疗剂量的1/1000含义：最低日治疗剂

5、量（MTDD）的1/1000检测：MTDD=每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数允许残留物总量（μg/cm2）=MTDDX最小生产批量X1000单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积安全系数：PDA技术报告：1998增刊52卷第6号药品种类系数设置外用药1/10～1/100日治疗剂量口服制剂1/100～1/1000日治疗剂量针剂、注射剂1/1000～1/10000日治疗剂量开发中药物1/10000～1/100000日治疗剂量（3）残留溶剂限度标准：可用于清洗的化学溶剂(三级溶剂)在下批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂浓度的0.5%。特殊产品的限度：特殊产品，如致敏性产

6、品（青霉素、头孢类）或高活性产品在使用最好的检测手段的前提下，不应被检出。实际上意味着对于这类产品需要采用专用生产设施。举例：残留限度的计算设备信息汇总以及最安全API残留限度设定：清洁验证代表性产品分析与残留限度计算.xls计算公式：MAC=其中：MAC：最大允许的残留量TD：单次给药剂量BS：该设备上要生产的下一品种生产批量SF：安全系数LDD：该设备上要生产的下一品种的最大日服用量举例：A、B、C为三种口服制剂A：MTDD20mg1/10000.02mgB：MTDD200mg1/10000.2mgC：MTDD2mg1/10000.002mg举例：D药物的生产参数MTDD：10

7、00mg生产批量：100Kg设备内表面积：500000cm2计算结果：AD：4μg/cm2BD：40μg/cm2CD：0.4μg/cm2二、清洁验证的关注点1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？设备清洗的正确评价：分析方法、取样方法、以及残留限度的关系取样方法、分析方法、残留限度、棉签回收率或其它取样工具的回收率。必须对以上因素的关联性的进行评价。（1）专属性的分析方法专属的方法只能检测到其关心的残留物，其他的残留物不