清洁验证 PPT课件.ppt

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1、清洁验证主讲：GMP2010年版：第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。一、FDA对设备清洁“警告信”汇总二、清洁验证的关注点1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？FDA关于设备洁净“警告信”统计：1、没有定期对设备和器具进行清洁与维护，有可能造成污染，并对药品的

2、安全性、鉴别特性、浓度/效价、质量和纯度造成影响。FDA关于设备洁净“警告信”统计：2、生产中所用的设备（包括器具）的清洁维护没有建立完善的规程。FDA关于设备洁净“警告信”统计：3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护使用的记录，包括日期及使用时间。写好要做的做好所写的记好所做的二、清洁验证的关注点1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？残留物分类：活性成分残留辅料残留物（非水溶性）清洁剂和溶剂残留生物细胞及代

3、谢物残留微生物润滑油制剂残留关注点：举例：产品一般信息描述二、清洁验证的关注点1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？限度和可接受标准制定原则：1、实际的2、可以被验证的3、可实现的4、能够经得起科学推敲的PDA技术报告：1998增刊52卷第6号限度规格制定的三个层面：1、目检（肉眼检测）2、化学检验3、微生物检验1、肉眼检测限度：原则：目检不得有可见残留。是直观、定性、简单评估清洁的方式经验数据：目见能发现最低的残留物限度是1～4μg/cm2这是

4、换品种生产时设备清洁的最低标准！该种方法不适用于高效、低剂量的产品。2、化学检验—残留物限度的确定1)残留物浓度限度：10X10-6(百万分之十)2)生物活性度：正常治疗剂量的1/10003)残留溶剂限度标准（1）残留物浓度限度10X10-6/百万分之十/10ppm含义：上批产品残留在设备里的物质全部溶解到下批产品中的浓度限度≤10X10-6检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度≤10X10-6（2）生物活性度（安全系数）：正常治疗剂量的1/1000含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000检测

5、：MTDD=每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数允许残留物总量（μg/cm2）=MTDDX最小生产批量X1000单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积安全系数：PDA技术报告：1998增刊52卷第6号（3）残留溶剂限度标准：可用于清洗的化学溶剂(三级溶剂)在下批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂浓度的0.5%。特殊产品的限度：特殊产品，如致敏性产品（青霉素、头孢类）或高活性产品在使用最好的检测手段的前提下，不应被检出。实际上意味着对于这类产品需要采用专用生产设施。举例：残留限度的计算

6、设备信息汇总以及最安全API残留限度设定：清洁验证代表性产品分析与残留限度计算.xls计算公式：MAC=其中：MAC：最大允许的残留量TD：单次给药剂量BS：该设备上要生产的下一品种生产批量SF：安全系数LDD：该设备上要生产的下一品种的最大日服用量举例：A、B、C为三种口服制剂A：MTDD20mg1/10000.02mgB：MTDD200mg1/10000.2mgC：MTDD2mg1/10000.002mg举例：D药物的生产参数MTDD：1000mg生产批量：100Kg设备内表面积：50000

7、0cm2计算结果：AD：4μg/cm2BD：40μg/cm2CD：0.4μg/cm2二、清洁验证的关注点1、残留物如何确定？2、残留物限度规格制定？3、分析方法如何验证？4、日常监控如何实施？设备清洗的正确评价：分析方法、取样方法、以及残留限度的关系取样方法、分析方法、残留限度、棉签回收率或其它取样工具的回收率。必须对以上因素的关联性的进行评价。（1）专属性的分析方法专属的方法只能检测到其关心的残留物，其他的残留物不会被检测到。活性成分专属的清洁效果检测方法，可能只能检测到单一的活性成分残留物。

8、制剂生产的清洁验证都要用专属的测试方法进行检测。（2）非专属性的分析方法非专属的方法将能够检测到许多不同的残留物。非专属的方法可以用于原料药生产的早期阶段，或者作为日常监控的手段。非专属方法的主要优点是这类方法非常容易实施、具备高的灵敏度、不需要繁琐的样品制备。方法学验证：检验方法进行方法学验证。验证项目包括专属性、准确度、精密度、线性、范围、耐用性、检测限和定量限。微生物样品的检测和分析：取样：无菌棉签、无菌平板培养基或冲洗水。检测-定量检测，建立警戒线和行动线；-定性检测，染色、鉴别污染菌是