第5章杂质检查

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1、第5章药物的杂质检查学习目标1.掌握杂质限量的概念、限量检查的常用方法、限量的表示方法及计算；熟悉药物纯度的概念；了解药物中杂质的来源和分类。2.掌握氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、干燥失重等一般性杂质的检查原理和方法；熟悉炽灼残渣、砷盐、水分、溶液颜色、溶液澄清度、易炭化物、残留溶剂检查的原理和方法。3.了解药物中特殊杂质的检查方法和原理。第1节药物的纯度与杂质链接：青霉素为什么会过敏青霉素是由β-内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物，它本身没有抗原性，不能直接引发过敏反应。研究认为青霉素过敏反应

2、的过敏原是制剂中高分子杂质。青霉素在培养发酵过程中同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就将残留在青霉素制品中，而成为重要的过敏原。近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度，严格控制高分子杂质的含量。一、药物的纯度药物的纯度即药物的纯净程度，它是反映药品质量优劣的一个重要指标，药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素。药物在生产和贮藏过程中，都可能引入杂质，药物中

3、的杂质有的会影响药物的疗效和稳定性，有的甚至危害人体健康，因此检查药物中的杂质，控制药物的纯度，是保证药品质量和疗效的一个重要方面。杂质的检查收载在药品质量标准的［检查］项下，检查的项目一般按杂质的名称命名，如“铁盐”、“重金属”、“砷盐”等。除此以外，药物的纯度还与药品的性状、理化常数、含量测定等项目有关。药物的纯度和化学试剂的纯度是不同的，即药用规格与试剂规格，前者主要从用药的安全性、有效性以及对药物稳定性的影响等方面考虑，后者是从杂质可能引起的化学变化、试剂使用范围和目的来考虑的，并不考虑

4、杂质的生理作用及毒副作用。药物只有合格品与不合格品，而化学试剂可根据其所含杂质的量分为不同的等级(如基准试剂、色谱纯、优级纯、分析纯及化学纯等)，因此不能以化学试剂代替药用规格。二、杂质的来源和种类（一）杂质的来源药物中的杂质，主要有两个来源：一是由生产过程中引入；二是在贮存过程中产生。1.生产过程中引入的杂质（1）药物在生产合成过程中，由于所用原辅料不纯，或未反应完全、反应中间体或副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。例如以水杨酸为原料合成阿司匹林时，可能由于乙酰化不完全而引入水杨酸。（2）生

5、产中所用溶剂的残留以及与生产器皿接触而带入杂质。在生产中使用金属器皿、管道和不耐酸碱的金属工具，可能引入砷盐和铅、铁、铜、锌等金属杂质。（3）药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。如盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过程中，可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，而干燥的盐酸普鲁卡因原料药不会存在这两种杂质，因此《中国药典》（2005年版）中盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨基苯甲酸，而其注射剂则要求检查此杂质。2.贮藏过程中产生药物在储藏过程中，由于保管不善，或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日

6、光、空气的影响下，或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，而产生的有关杂质。如青霉素的水溶液遇碱易水解为青霉酸，受热可进一步分解为D一青霉胺和青霉醛而使青霉素失效。此外，在水分和适宜的温度下，微生物可使一些有机药物霉变失效。（二）杂质的分类药物中的杂质可按不同的标准分为不同的类型。1.按杂质的来源分类可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、重金属等。特殊杂质是指在个别药物的

7、生产和贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸；肾上腺素中的肾上腺酮等。2.按杂质的性质分类可分为信号杂质（指示性杂质）和有毒有害杂质。信号杂质本身一般对人体无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯净程度，如氯化物、硫酸盐等，如含量过多，表明药物的纯度差。有毒有害杂质对人体有毒害作用，如重金属、砷盐、氰化物等，所以在质量标准中应加以严格控制，以保证用药的安全。链接：为什么有的人原来对某种药品不过敏，后来却过敏了？人体原来没有接触过某种药品，身体里没有对这种药品的抗体，一般不会发生过敏反应。接

8、触过这种药品后，身体里有了抗体，再遇到这种药品，就可能发生过敏反应。另外，有些人的过敏反应主要是对药品里的杂质、辅料、添加剂过敏。不同厂家采用不同的生产工艺或生产设备，不同的辅料、添加剂，产品的杂质情况不同，也会出现“原来不过敏、后来过敏”的情况。第2节杂质的限量检查与计算一、杂质的限量药物在生产和贮存过程中，会不可避免地引入杂质，但要把药物中的杂质完全除掉，会增加生产工艺上的难度，使成本增加。从药物的生产、贮藏、使用上来看，不仅不可能，也没有必要完全除去，因此在不影响疗效、不产生毒性以及便于生