第5章药物的杂质检查

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1、第5章药物的杂质检查药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。由于在药物的生产和贮存过程中，不可避免地会引入杂质，为了确保用药安全有效，在药物生产、贮存及使用等各环节，需根据药物生产过程、性质和特点有效地控制药物中的杂质。对药物进行杂质检查是控制药物杂质，确保安全有效用药，保证药品质量的重要措施。药物中的杂质是药物纯度的一个重要方面，故药物的杂质检查也称纯度检查。药物的纯度是指药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。药物纯度的评定通常可从药物

2、的结构、外观形状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个有联系的整体来进行综合评定。药品中的杂质是否能得到合理有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。如果药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求，就有可能使药物的外观形状、物理常数发生变化，甚至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。对于药物纯度的认识、规定和要求不是一成不变的，而是随着生活水平的提高、防病治病经验的积累、分离检测技术的提高以及所用生产原料、方法与工艺的不同而不断完善和改进的。5.1杂质的来源药物中的杂质，主要来源

3、于两个方面，一是由生产过程中引入；二是在贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物物理化学特性发生变化而产生。了解药物中杂质的来源，可以有针对性地制定出药物中杂质的检查项目有和检查方法。5.1.1生产过程中引入在合成药物的生产中，所用原料不纯、未反应完全的原料、反应的中间体、副产物等在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。从动植物原料中提取分离药物时，由于原料中常含有与药物结构、性质相近的物质，在分离过程中很难完全分离除去，从而引入产品中。如从阿片中提取吗啡，有可能引入罂粟碱及阿片中其它生物碱。药

4、物在制成制剂过程中，也可能产生新的杂质。如肾上腺素在配制注射液时，常加入抗氧化剂焦亚硫酸钠和稳定剂乙二胺四乙酸钠盐，在亚硫酸根的存在下，肾上腺素会生成无生理活性、无光学活性的肾上腺素磺酸。肾上腺素磺酸和d-异构体的含量，均随贮存期的延长而增高，其生理活性成分肾上腺素则相应降低。在药物生产过程中，所用的试剂、溶剂、还原剂等可能会残留在产品中而成为杂质。如使用酸性或碱性试剂处理后，可能使产品带有酸性或碱性杂质。用有机溶剂提取或精制的药物，产品中可能含有残留溶剂。如盐酸土霉素原料药在生产过程中需使用甲

5、醇溶剂进行精制，故需对成品进行甲醇残留溶剂的检测。另外，生产过程中，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能引入砷盐，以及铅、铁、铜等金属杂质。5.1.2贮藏生产过程中引入药物在贮藏过程中，在外界条件如温度、湿度、日光、空气等因素的影响下，或微生物的作用，可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关杂质。不仅使药物的外观性状发生改变，更重要的是降低了药物的稳定性和质量，甚至失去疗效或对人体产生毒害。例如麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分

6、解为乙醛及有毒的过氧化物（如二羟乙基过氧化物），中国药典规定起封后24h内使用；维生素C能被氧气氧化成去氢维生素C；脊髓灰质炎活疫苗，在温度高时容易变质而失效，在温度低时易冻结而析出沉淀；因此，严格控制药品的贮存条件，是保证临床用药安全、有效的一个重要方面。5.1.3杂质的种类药物中的杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。一般杂质的检查方法收载在中国药典的附录中。特殊

7、杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸，肾上腺素中的肾上腺酮等。一般来说，某种特殊杂质只存在于特定的药物中，其检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。药物中所含的杂质按结构可分为无机杂质和有机杂质。无机杂质有氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。有机杂质如有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂等。药物中的杂质按性质可分为信号杂质和毒性杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量多少可反映药物纯度水平，指示生产工艺是否合理，如氯化物、硫酸盐等。毒性

8、杂质是对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制，以保证用药安全。如重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。5.2杂质的限量5.2.1限量检查及计算药物的纯度是相对的，绝对纯净的药物是不存在的。完全去除药物中的杂质，既不可能也没有必要。对于药物来说，杂质的含量当然是越少越好，但要把药物中的杂质完全去除，势必会造成生产上的困难和成分增加。实际上，在不影响药物疗效、不发生毒性及保证药物质量的前提下，对于药物中可能存在的杂质允许有一定的限量。所谓杂质限量，是指药物中杂质的最大允许量，通常用百分之几或百万分之几来