龟版提取物对骨髓间充质干细胞增殖过程中核受体的影响

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1、龟版提取物对骨髓问充质干细胞增殖过程中核受体的影响第一部分文献研究核受体与中医药研究１．核受体核受体（ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＮＲ）是配体依赖性转录因子超家族，是一类古老的受体家族，在植物、昆虫、两栖动物、棘皮动物都有代表存在，在进化上来源于同一前体“１。已知哺乳动物核受体分为３类：（１）甾体激素受体家族，包括糖皮质激素、雌激素受体；体和甲状腺激素受体；（２）非甾体激素受体家族，包括视黄酸受体、维生素Ｄ受（３）具有核受体的基本特征但却未找到它们的配体，也不知道它们的靶基因和生理功能，因而将它们称为孤儿受体，例如过氧化物酶体增殖物活化受体。１。目前的研究表明，孤儿受

2、体为进化的始祖，类固醇、甲状腺和维生素Ｄ受体为该族中高度进化的成员…。核受体介导的转录活化需要有辅活化子（ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ）和辅阻遏子（ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ）的参与，这些辅活化子和辅阻遏子是有效的转录所必需的，它们能和核受体特异结合，并在核受体和基础转录因子之间发挥中介作用。机体的生长发育、细胞分化，以及体内许多生理、代谢过程都可归因于核受体与相应配体及众多共调节因子相互作用所调控的基因网络的协调表达瑚。核受体本身或受其调控的基因表达的紊乱也是乳腺癌、前列腺癌、糖尿病及肥胖病等病理过程的重要病因旧２．１糖皮质激素受体糖皮质激素（Ｇｃ）为脂溶性类固醇激素，能穿过细胞膜与

3、细胞质的糖皮质激素受体受体（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＲ）相结合，形成Ｃ－Ｃ－ＧＲ复合物，一起向核内移行，与细胞核基因中特定的糖皮质激素反应元件（ＧＲＥ）结合，再通过靶基因调节区域及转录因子的介入，对基因转录产生正调控或负调控，调节正常组织细胞代谢”１。ＧＲ直接或间接参与调节葡萄糖的动态平衡、细胞分化、肺发育成熟及炎症，ＧＲ突变与库兴综合征、自身免疫疾病有关。ＧＲ的配基包括地塞米松、强地松被广泛用于哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎和白血病的治疗。然而，临床上使用皮质类固醇激素受到很大的限制，其不良反应有骨质破坏、生长延迟和对垂体一下丘脑一肾上腺免疫轴的抑

4、制等。长期以来，人们致力于寻找具有强力抗炎作用而没有严重不良反应的ＧＲ激活剂。ＧＲ是核受体家族中的重要成员，也是一种重要的核转录调控因子，在生命活动中起重要作用，其基因结构发生点突变或插入或缺失，都会使编码的ＧＲ功能发生改变而导致糖皮质激素抵抗。对糖皮质激素抵抗的机制已研究多年，但最终仍广州中医药大学２００６届硕士学住论文未完全阐明。由于糖皮质激素的生物学效应需由ＧＲ介导，因此ＧＲ氨基酸结构的异常是糖皮质激素抵抗的原因之一。ＧＲ可分为３个区：氨基末端激活功能区（ＡＦ－１）、ＤＮＡ结合区、羧基端配基结合区（１ｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｄｏｎａｉｎＬＢＤ），ＬＢＤ除能识别配基外

5、，还具有反式激活功能区２（ＡＦ一２）。ＹＵ等”１为探讨人ＧＲＬＢＤ中半胱氨酸的功能而构建了Ｃ６３８Ｓ、Ｃ６４３Ｓ、Ｃ６６５Ｓ、Ｃ６６５ＳＭ６６６Ｌ突变体，人ＧＲ在６２２、６３８、６４３、６６５、７３６位点含有５个半胱氨酸残基。Ｎａｇａｎｏ等０１也报道，将Ｃ６４３定点突变为Ｃ６４３Ｒ后，Ｃ６４３Ｒ对地塞米松的亲和力下降６倍。随着人类基因组计划的完成，对蛋白质结构和功能的研究已成为新的研究热点。但是，由于糖皮质激素受体结构的复杂性及其作用的多样性，其作用的分子机制细节现在仍不完全清楚。虽然ＧＲ的一级结构早在１９８５年就已经清楚，但是其晶体结构现在仍不明确。人们对ＧＲ进行了大量的

6、定点突变研究，以期研究其作用的分子机制，随着人们对ＧＲ结构和功能认识的日益加深，必将掌握其调控机制和调节机制。人们可以将天然ＧＲ改造为功能更为强大的ＧＲ，以减轻大量使用糖皮质激素带来的不良反应，同时也为设计更有效、不良反应更小的药物打下良好的基础。２．２雌激素受体雌激素在骨的生理学中具重要作用，骨细胞局部雌激素的生成对维持骨矿物质和防止骨质疏松有主要作用，骨和骨组织衍生的细胞能表达芳香化酶并能将雄激素转化为雌激素。在雌激素缺乏的ＣＹＰｌ９基因剔除的大鼠，虽然新生鼠的骨骼发育无明显异常，但成年鼠的骨骼生长、骨量、再塑性、显微结构和造血微环境均异常。１。雌激素其作用通过与雌激素受

7、体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）结合后的基因组机制及非基因组机制所介导，雌激素受体在化学物雌激素样作用过程中发挥了重要的调控和介导作用。目前认为ＥＲ具有两种亚型：ＥＲｎ、ＥＲＢ，两种雌激素受体的亚型都可以与转录因子发生作用而调节基因的表达，但是它们作用的方式和效应又存在差别。有人认为“”，ＥＲＢ的转录具有细胞特异性，其在某些特定细胞与雌激素作用后可大规模的增加转录水平，但在另外一些细胞，其转录活性仅适度增加。Ａ／Ｂ的差异决定了两者的转录活性不同，另外ＥＲＥ、配体、辅助因子也可影响ＥＲ的转录