9-抗病毒药和抗艾滋病药

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1、第三章抗病毒药和抗艾滋病药AntiviralAgentsandAnti-AIDSAgents授课教师：吴艳芬未注明的图、表出处：雷小平、徐萍主编《药物化学》高等教育出版社，2010年1月第一节抗病毒药（AntiviralAgents）一.概述1.发病率：60～65％，如HIV，SARS2.特点：20-450nm，RNA或DNA病毒,寄生，变异性3.病毒复制周期二.抑制病毒复制初始时期的药物AgentsInhibitingEarlyViralReplication（一）金刚烷胺类H3CNH2NH2HClH

2、ClRimantadineAmantadineHydrochloride谱窄,仅预防、治疗各种A型流感病毒，代谢中枢毒性碱性抗震颤麻痹（二）干扰素（interferon）和干扰素诱导剂干扰素:当病毒或其它诱导剂进入机体后诱导宿主细胞产生的一类糖蛋白，分子量20-160kD，具有抑制病毒生长、细胞增殖和免疫调节的活性。可使其它未受感染的细胞抵抗病毒的感染，对所有病毒（包括DNA和RNA病毒）的繁殖，几乎都有抑制作用。具有高度种属特异性。人类干扰素有四个类型：α、β、ω和γ。干扰素诱导剂:某些小分子化合物进

3、入体内后，可诱导体内释放出干扰素，这样可以避免使用外源性干扰素而引起的副作用，同时又具有机体免疫调节功能。OOONCH3NCH3CH3H3C替洛隆（tilorone）（三）流感病毒神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶（neuraminidase,NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白。穿入释放能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。+OHOCOOHHOHOOHHNOH3CDANA过渡态类似物设计方法Transition-stateanologuedesignOHOCOOH

4、HOHOOHHN87OH3C26DANA543OH6O2COOH87HOHO45NHHNONHH3CH2N唾液酸与NA的相互作用扎那米韦（zanamivir）OH6O2COOH87HOHO45NHHNONHH3CH2N扎那米韦（zanamivir）H3CORH3COHNH2NOH3COR=H:GS4071GS4071与NA的相互作用R=C2H5:Oseltamivir磷酸奥司他韦（OseltamivirPhosphate）H3COCH3H3CO5H3PO4HNH2NOH3C前药O（3R,4R,5S）-4

5、-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐5代谢不良反应合成HOCO2HOCO2EtH3CSOCl2(Me)2C(OMe)2MsClEt2COHOH3COEtOHTsOHTfOHOHOMsH3CCH3H3CCH3CO2EtCO2EtCO2EtH3COOOBH3KHCO3H3COHOOOMsOMsH3CCH3H3CCH3H3CCH3OCO2EtCO2EtOCO2EttBuNH2MsClO(Allyl)2NHMgCl2HOPhSO3HBut-HNNHtBuBut-NN(

6、allyl)2H3CCH3OCO2EtH3CCH3Ac2O1）HCl,EtOH1)NDMBA,Pb(Ac)2,Ph3PCO2EtOAcONaBut-N2)TFA2)H3PO4H3PO4AcN(allyl)2Ac-HNNH2三.干扰病毒核酸复制的药物代谢拮抗原理AgentsInterferingwithViralNucleicAcidReplication该类药物竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用。POHAPTGPPPPA模板P3'OHTAPP

7、CGPP引物TAPPCG5'O针对碱基---结构修饰ORRHNHNOOOONONHOOHOPOPOPOOOHOHOHOHOHR=I：碘苷（idoxuridine）对单纯疱疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效。由于毒副作用如骨髓抑制、胃肠道反应较大，且应用范围较窄，水溶性较小，在临床上应用较少。Ｒ＝Ｆ,Br,CF3针对碱基---以杂环取代天然碱基NH2ONONH2NHONNHONONOOHOH利巴韦林NH2OHOHRibavirinONNNNHHONNHONNNH2OOOHOHOH

8、OH与鸟苷和腺苷的空间结构及电性分布有很大的相似性广谱，致畸大剂量可致心脏损害针对糖环修饰NH2NH2NH2NNNNNNNONNHOHOOHONOHOHOHOOHOHOH阿糖腺苷碳环类似物阿糖胞苷VidarabineCyclaradinecytarabineO针对糖环修饰—开环核苷NHNH2NNN阿昔洛韦（Aciclovir）OHO•链中止剂，抗病毒前药靶向作用•缺点：水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性。•用途：各种疱疹，乙肝前药进展:抗肿