抗病毒药和抗真菌药(I)

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1、第四十四章抗病毒药和抗真菌药温州医科大学周红宇第一节抗病毒药1959碘苷70年代末阿昔洛韦90年代抗艾滋病病毒药物吸附、穿入、脱壳、复制//转录和翻译、装配、释放。DNA病毒RNA病毒:利巴韦林抗病毒谱广：甲型肝炎病毒HAV,丙型肝炎病毒HCV,流感病毒，腺病毒，疱疹病毒，呼吸道合胞病毒机制：阻止肌苷酸转化为鸟苷酸，抑制病毒的mRNA和蛋白合成--抑制病毒的复制和传播呼吸道，红细胞，脑脊液，胎盘，乳汁气雾吸入治疗呼吸道合胞病毒肺炎及支气管炎最佳；急性甲肝和丙肝不良反应少:溶血性贫血（还原型谷胱甘肽↓）；致

2、畸一、广谱抗病毒药磷酸化后抑制病毒合成酶：单磷酸脱氢酶，RNA多聚酶，mRNA鸟苷转移酶。干扰素：αβγ干扰病毒吸附、穿入、脱壳、复制//转录和翻译、装配和释放各环节。JAK-STAT（信号转导和转录激活因子）通路数百种抗病毒蛋白：1）蛋白激酶：始动因子磷酸化失活，抑制病毒肽链启动；2）寡腺苷酸合成酶：激活RNA酶，病毒及宿主细胞的RNA降解；3）磷酸二酯酶：降解tRNA,抑制病毒肽链延长。免疫调节作用：γ、α激活巨噬细胞、NK细胞；促进B细胞的增生;上调Th细胞上白细胞介素受体的表达；增强CD8+细胞功能

3、。机制天然人型：IFN-N1，葛兰素（英），惠福仁重组人型：IFN-α2a，罗氏公司（瑞士），罗扰素；IFNα2b：先灵葆雅（美），干扰能复合干扰素：C-IFN，安进公司（美），干复津。制剂自然型与复合型普通干扰素与长效干扰素应用流感，心肌炎，腮腺炎，乙脑，慢活肝，巨细胞病毒感染等1．发热：第一针高热。2．感冒样综合征：发热、寒战、乏力、恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。解热镇痛药。3．其他：骨髓抑制、失眠、焦虑、抑郁、兴奋、脱发等；诱发自身免疫性疾病不良反应二、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药反转录病毒，HIV-

4、1和HIV-2,侵入CD4+（T细胞)反转录酶整合酶蛋白酶融合1.核苷反转录酶抑制药(NRTIs)嘧啶类：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定嘌呤类：去羟肌苷2.非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs)地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)3.蛋白酶抑制药(PIs)利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦和安普那韦4.整合酶抑制剂雷特格韦5.进入抑制剂马拉维若6.融合抑制剂恩夫韦肽齐多夫定—脱氧胸苷衍生物第一个NRTIs，AIDS首选，抗HIV-1,HIV-2；三磷酸化物竞争性抑制

5、RNA逆转录酶而抑制DNA病毒合成,并插入病毒DNA链使DNA合成终止；用于艾滋病及其相关综合症：降低发病率，阻断母婴传播，治疗痴呆和血栓性血小板减少症口服吸收快，可进入脑脊液；与葡萄糖醛酸结合排出抑制骨髓，肝功能不全者易发生常与拉米夫定或去羟肌苷合用；不能与司他夫定合用(拮抗)扎西他滨—脱氧胞苷衍生物抗HIV-1单用不如齐多夫定，多与其他抗HIV药合用：扎西他滨+齐多夫定+蛋白酶抑制剂用于艾滋病，相关综合症及临床状况恶化者。口服吸收好，但受食物和抗酸药影响；脑脊液浓度不如齐多夫定；主要经肾脏排泄，肾功能不

6、全者减量剂量依赖性外周神经炎：避免与司他夫定，去羟肌苷，氨基糖苷类和异烟肼合用药物结构抗病毒作用吸收脑脊液浓度消除途径应用不良反应齐多夫定脱氧胸苷衍生物HIV-1HIV-252－75％60－65％肝脏代谢AIDS首选，母婴阻断；与拉米夫定，去羟基苷合用。骨髓抑制扎西他滨脱氧胞苷衍生物HIV-180％（食物、抗酸药）20％肾脏排泄与齐多夫定合用外周神经炎司他夫定脱氧胸苷衍生物HIV-1HIV-280％55%肾脏排泄不宜用齐多夫定者（不宜合用）外周神经炎拉米夫定胞嘧啶衍生物HIV-1HBV>80％肾脏排泄与司他

7、夫定和齐多夫定合用治疗ADS;乙肝头痛、失眠、疲劳、胃肠道反应去羟肌苷脱氧腺苷衍生物HIV-130-40%,（食物）20%肾脏排泄严重ADS首选，不宜用齐多夫定者多，外周神经炎，胰腺炎，肝炎，心肌炎。儿童易见。常用药物比较鸡尾酒疗法可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应拉米夫定+齐多夫定+蛋白酶抑制剂扎西他滨+齐多夫定+蛋白酶抑制剂去羟肌苷+齐多夫定+蛋白酶抑制剂药物相互作用扎西他滨与司他夫定，去羟肌苷，氨基糖苷类和异烟肼合用，外周神经炎发生增加更昔洛韦与去羟肌苷同服，更昔洛韦吸收减少，去羟肌苷吸收增

8、加齐多夫定减少司他夫定的磷酸化，不宜合用三、抗疱疹病毒阿昔洛韦为核苷类抗DNA病毒药抑制DNA多聚酶Ⅰ、Ⅱ单纯疱疹病毒首选药物；水痘-带状疱疹病毒，EB病毒常见不良反应：胃肠功能紊乱与青霉素和头孢菌素类合用，血浓度升高。伐昔洛韦阿昔洛韦的前体药口服浓度较高，减少服药次数。更昔洛韦对单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒的作用似阿昔洛韦对巨细胞病毒作用强100倍；骨髓抑制发生率较高用于艾滋病,器官移植,恶性肿瘤时严重巨细