成骨细胞、破骨细胞及OPG-RANKL-RANK轴与骨质疏松症

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1、万方数据中医正骨2010年7月第22卷第7期(总521)·41·成骨细胞、破骨细胞及OPG／RANKL／RANK轴与骨质疏松症郭梁(浙江中医药大学2008级硕士研究生，浙江杭州310005)关键词骨质疏松症成骨细胞破骨细胞骨保护素综述文献1成骨细胞、破骨细胞与骨质疏松症成骨细胞(osteoblast，OB)和破骨细胞(osteoclast，OC)是骨重建中维持骨量的两种主要细胞。OB来源于骨髓间充质干细胞，是骨形成过程中的重要功能细胞，其主要功能是分泌骨基质。OC是高度分化的多核巨细胞，目前被认为是能够吸收骨组织的唯一细胞，直接参与骨吸收。OB变形离开骨面是OC附着骨面进行骨

2、的吸收活动的前提条件，然后再由OB在骨吸收陷窝处分泌合成骨基质和非胶原蛋白参与骨形成。正常情况下OB和OC维持一定数量相互制约，它们所介导的骨形成与骨吸收处于平衡状态。若两者之一发生紊乱或者同时有内分泌、维生素浓度或电解质平衡等异常变化，均可干扰这两种细胞，影响骨形成与骨吸收，导致代谢性骨病。Mazess等⋯认为OB的退变，造成骨形成最佳条件缺陷，最终使骨组织结构及力学特征改变，从而导致骨质疏松症。Riggs旧1等通过测定骨形成和骨吸收表面，认为骨质疏松症成骨过程正常，而破骨活动显著活跃。总之，无论哪种情况都说明骨质疏松症是因为成骨细胞和破骨细胞之间的动态平衡被打破，骨吸收远

3、远超过骨形成所导致的。2成骨细胞、破骨细胞与OPG／RANKL／RANK轴系统OB不仅与骨的形成密切相关，而且在骨吸收过程中也起关键性作用。在体外，OC可由成骨细肜骨髓基质细胞与造血细胞混合培养获得。将造血细胞与OB或基质细胞分开培养，即使存在甲状旁腺素(parathyroidhormone，P1’H)、l，25一(OH)2D3等骨吸收因子，也无法诱导抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate—resistantacidphosphatase，TRAP)阳性多核细胞的形成。此外，由于PTH受体、1，25一(OH)：D，受体只存在于OB而非OC上，而OB本身又不吸收骨，可以认为OB是

4、调控骨吸收的中心细胞，大部分骨吸收因子对OC是缺乏直接作用的，它们主要是通过OB旁分泌产生一种共同的因子，这种因子可识别OC及破骨细胞前体，并与之结合，转导骨吸收信号，以调节破骨细胞前体的增殖和OC的成熟，后来证实这种因子就是NF—KB配体的受体(ReceptororActivatorofNF—K；3Ligand，RANKL)。除了生成RANKL外，OB还生成了与之对应的骨保护素(osteoprotegerin，OPG)与NF—KB受体激活子(receptoractivatorofNF—K13，RANK)竞争结合RANKL。OPG／RANKL／RANK三者共同构成了对破骨细胞

5、分化活化与凋亡的调节关系。2．1OPGOPG为肿瘤坏死因子受体(tumornecro—sisfactorreceptor，TNFR)家族成员，它是一种分泌型糖蛋白，有单体和二聚体2种形式，分子量分别为60ku和119ku。人类OPG是单拷贝基因，由401个氨基酸组成，位于8q23—24上，与大鼠OPG的蛋白结构85％同源。在骨骼，OPG主要由成骨细胞谱系的各种细胞产生，并随细胞的分化而增加"J，是目前发现的OC唯一的负向调节因子。体外实验证实MJ，OPG抑制OC前体细胞的分化以及成熟OC形成骨吸收陷窝，并诱导OC凋亡。其最终结果是OPG能抑制OC介导的骨吸收，增加皮质骨和松质

6、骨密度、面积和骨强度"J。动物实验结果也证实：OPG基因敲除的小鼠有严重的骨质疏松症，过度表达OPG的转基因小鼠出现严重的石骨症∞J。因此，OPG被认为是OC分化和功能的生理性抑制因子，在维持骨吸收和骨形成的平衡方面起着重要的调节作用。2．2RANKLRANKL是由成骨细肜基质细胞合成的一种具有刺激集落刺激因子群分化成OB形成作用的细胞因子。它是一种缺乏信号肽的Ⅱ型跨膜蛋白，由2部分组成，即40—45ku的细胞内和细胞膜黏附部分，以及从全长裂解下来的约3lku的可溶性部万方数据·42·(总522)中医正骨2010年7月第22卷第7期分，两者都是以三聚体形式存在"J。人RANK

7、L基因位于染色体13q14，和大鼠具有83％～87％的同源性。RANKLmRNA在骨组织和淋巴组织中含量高，是介导成骨／基质细胞与OC之间信号传递的关键因子。体外细胞膜边缘和溶解的膜都能刺激OC形成[8】，说明绝大部分RANKL有可能被局限在细胞膜上。在巨噬细胞集落刺激因子存在的条件下，单纯给予RANKL即可使破骨前体细胞分化成OC，而且呈剂量依赖性地激活成熟的OC、延长其存活时间、提高其运动和形成骨吸收陷窝的能力旧J。刘继中等¨训的研究发现，RANKL基因敲除的小鼠OC发育障碍，OC形成减少，导致严重