CD146促进肥胖发生的功能及机制研究

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1、密级:（秘密，保密时限6年）博士学位论文CD146促进肥胖发生的功能及机制研究作者姓名：吴真真指导教师:阎锡蕴院士中国科学院生物物理研究所学位类别:理学博士学科专业:细胞生物学研究所:中国科学院生物物理研究所2017年6月TheroleandmolecularmechanismofCD146inpromotingobesitydevelopmentByZhenzhenWuADissertationSubmittedtoTheUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulfillmentoftherequirementForthed

2、egreeofDoctorofCellBiologyInstituteofBiophysics,ChineseAcademyofSciencesJune,2017书脊3cm左右CD146促进肥胖发生的功能及机制研究吴真真中国科学院大学3cm左右中国科学院大学研究生学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立进行研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明或致谢。作者签名：日期：中国科学院大学学位论文授权使用声

3、明本人完全了解并同意遵守中国科学院有关保存和使用学位论文的规定，即中国科学院有权保留送交学位论文的副本，允许该论文被查阅，可以公布该论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本学位论文。涉密的学位论文在解密后适用本声明。作者签名：导师签名：日期：日期：摘要摘要近三十年来，肥胖在全球范围内爆发式流行，而且肥胖作为一种慢性炎症反应状态，会引发一系列严重威胁人类健康的并发症（如：二型糖尿病、心脑血管疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化以及多种癌症），成为影响人类死亡的第五大风险。尽管肥胖已经引起了大家的广泛关注，然而目前的研究报道主要集中在胞内转录因子水平和胞外细胞因子水平

4、，而中间衔接二者的膜分子研究很少。实验室前期工作发现细胞粘附分子CD146是促进慢性炎症发展的关键分子；而且，BioGPS数据库中的表达谱显示CD146在白色和棕色脂肪中均高表达，然而其功能尚不清楚。本研究以多种基因敲除小鼠为实验工具，旨在阐明白色和棕色脂肪细胞上CD146的不同功能及促进肥胖发生的机制，从而为肥胖治疗提供理论依据。为探索CD146在肥胖发生中的作用，我们构建了CD146杂合小鼠（Het）、敲除小鼠（KO）以及相应的野生型小鼠（WT），并建立高脂饮食诱导的肥胖模型。研究发现，随着CD146表达量的降低，Het小鼠和KO小鼠的体重逐渐降低，并能明显抑制肥胖发生；进一

5、步对肥胖相关的并发症进行检测，结果显示敲除CD146抑制了肥胖相关的胰岛素耐受、脂肪肝、慢性炎症的发生，这说明CD146确实参与了肥胖及其并发症的发生。为进一步明确哪些组织中的CD146参与此过程，我们对调控代谢相关组织（心脏、肝、脑、骨骼肌、白色和棕色脂肪组织）中CD146蛋白水平的表达进行了检测，发现CD146在白色和棕色脂肪中表达；而且发生肥胖后，白色和棕色脂肪中CD146均会上调表达，这表明是脂肪组织中CD146介导了肥胖发生。接下来，我们围绕脂肪细胞展开研究，探索CD146促进肥胖发生的机制。首先，我们关注了白色脂肪上CD146的功能，结果显示，在白色脂肪细胞分化过程中

6、CD146上调表达，而且CD146缺失的脂肪前体细胞向脂肪细胞分化的能力减弱；另外，脂肪细胞特异性CD146敲除小鼠体重减轻、白色脂肪组织中与脂肪细胞分化相关的基因表达下调，以上结果表明CD146对于白色脂肪细胞的分化是必要的。C/EBPβ对于脂肪细胞分化最重要的转录因子PPARγ和C/EBPα的调控表达至关重要。深入的分子机制分析发现CREB介导的C/EBPβ的表达依赖于CD146的存在，揭示CD146通过调控C/EBPβICD146促进肥胖发生的功能及机制研究的表达促进白色脂肪的分化。棕色脂肪主要通过线粒体上UCP1来行使能量消耗的功能，从而抑制肥胖发生。我们进一步对棕色脂肪

7、展开研究，发现敲除CD146的棕色脂肪中线粒体密度增大、嵴增多、功能性分子UCP1表达增加，最终增加小鼠的能量消耗。综上所述，我们的研究阐明CD146通过两条途径促进肥胖发生：一方面CD146促进白色脂肪细胞的分化，另一方面CD146抑制棕色脂肪能量消耗的功能。本研究的创新性及科学意义在于：（1）首次发现脂肪细胞中的膜受体分子CD146在肥胖及其并发症发生中的多重角色和关键作用，揭示了肥胖发生的新机制，填补了膜受体分子在此领域研究较少的缺陷；（2）拓展了CD146在代谢领域的新功