MODY的临床诊断与治疗

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1、MODY的临床诊断和治疗张磊上海市第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所病例女性，51岁21岁首次怀孕时被确诊1型糖尿病确诊之日一直使用胰岛素使用诺和锐30，平均约40U/d(0.6U/kg)无其他药物使用史，也从没有因糖尿病住院过。曾服用过二甲双胍500mgBID。加用二甲双胍期间，血糖控制未见改善2009年1月，患者去美国度假时未携带胰岛素，胰岛素停用3周。令人惊讶的是，患者未见任何不适，也没有发生因酮症入院的情况BMI为22.5kg/m2病例病例—糖尿病家族史患

2、者的糖尿病分型MODY3（HNF1-α基因突变）青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onsetDiabetesoftheYoung,MODY）1960年，美国Fajan及Conn报道了一组在非肥胖青少年DM患者，在确诊多年观察中发些无需使用INS即可达到良好代谢控制1974年，英国Tattersal等报道三个此种类型DM家系，家系成员中DM的传递符合孟德尔常显遗传规律1975年，Fajans及Tattersal联合报道了26个呈常显遗传类型的DM家系，并将其命名为MODYMODY的历史及命名Fa

3、jans等对一个RW家系持续几十年的随访研究发现，MODY患者胰岛β细胞分泌功能进行性减损1991年，Bell及Xiang等用FajansRW家系5代近百个成员的临床资料及89个成员的DNA样本，将该家系的致MODY型糖尿病基因定位于染色体20q——MODY11992年，Froguel等用法国人MODY家系确认了第二个致MODY基因（MODY2）位于染色体7pMODY分型目前公认的6个MODY的责任基因MODY亚型责任基因MODY1HNF-4α胰岛素分泌的代谢信号分子MODY2GCKMODY3HNF-1α

4、与胰岛/胰腺发育和功能维持相MODY4IPF-1关转录因子MODY5HNF-1βMODY6NeuroD1FroguelP,etal.NEnglJMed.1993;328:687-702.YamagataK,etal.Nature.1996;384:458-460.YamagataK,etal.Nature.1996;384:455-458.StoffersDA,etal.Nat.Genet.1997;17:138-139.HorikawaY,etal.Nat.Genet.1997;17:384-385.Male

5、ckiMT,etal.Nat.Genet.1999;23:323-328.MODY的临床特点常染色体显性遗传发病早（至少有一个诊断年龄在25岁以前）非胰岛素依赖（DM确诊至少2年不需要胰岛素）其他：β细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断常染色体显性遗传模式主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病等位基因基因型表型a代表致病等位基因AA正常纯合体正常个体A代表正常等位基因Aa杂合体患者aa致病纯合体患者家系分析常用符号典型常染色体遗传系谱特点

6、患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时，子女一般不患病MODY1致病基因：肝细胞核因子4α（HNF-4α）染色体位置：20q12外显子：13个基因表达：肝脏、胰腺HNF-4α靶基因和生理作用尚未找到HNF-4α的配体（孤儿受体）调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列[1]调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等[2

7、]调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11[3]参与胚胎发育[4]对IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有调控作用[5]1.GeneDev,2000,14:464-4742.PNAS,1997,94:13209-132143.JCI,2005,115:1006-10154.GeneDev,21994,8:2466-24775.Diabetes1997,46:1652-1657500正常(n=10)）400GCKHNF-1α(n=6)(n=6)300尽管在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌水平较（pmol/min正常

8、对照者减少，但胰岛素分泌始终随血200HNF-4α糖水平上升而增高(n=10)血糖高于7～8mmol/L以100上时，突变携带者胰岛素胰岛素分泌率分泌已达平台，无法如正常人一样随血糖水平上升003691215血浆葡萄糖（mmol/L）携带HNF-4α，GCK及HNF-1α突变但血糖正常者以及正常人在进行分级增加葡萄糖输注量的过程中平均血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌率的关系（引自Fajans