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时间:2019-06-13
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1、驱动突变与恶性肿瘤的诊断与治疗南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰ClonaloriginImmortalityandtelomeresGeneticinstabilityLossofcontactinhibitionandanchorage-dependentgrowthProgressiveindependenceofproliferationfromgrowthfactorsandnutrientsMetastasisCharacteristicsofcancercellsCauseofoverproductionofcancercellsFailureofabnormalcellsto
2、undergoapoptosisGeneticabnormalitiesthatinappropriatelystimulatecellproliferationAbnormalitiesoftumor-suppressorgenesTumorangiogenesisTheessenceofmalignanttumor肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果环境因素只有改变遗传物质的结构和功能才能使正常细胞转变为癌细胞肿瘤发生的本质是体细胞遗传物质的改变TheessenceofmalignanttumorDrivermutationdefinition驱动突变被定义为可增加肿瘤细胞的适
3、应性(增殖潜能),同时导致癌症发生发展的基因突变。常见的驱动突变形式:活化突变;短片段插入或缺失突变;基因的重排或扩增从统计学角度:某一位点上非沉默突变的频率显著高于背景突变/passengermutations的频率(沉默突变因不改变基因编码的氨基酸;不影响蛋白质功能和活性,因而被认为是passengermutations)与passengermutations区别在于:passengermutations通常为无功能突变,不导致肿瘤的发生发展drivermutations可影响癌症的表型;passengermutations与肿瘤发展无关,随DNA复制而不断累积OncogeneAddi
4、ction:驱动突变常发生于与细胞信号传导和调节通路有关的基因;突变的基因驱动肿瘤形成并维持肿瘤的生长。因此,即便是在抑癌基因正常表达的情况下,癌细胞也可依赖于这种单个突变基因的异常表达而得以生长DrivermutationdefinitionHowtoidentifydrivermutations?统计学检测+体内、体外实验证实癌症相关的驱动突变多集中于有限的一些涉及重要生物功能的信号通路,近年来不少学者主张采用信息网络、数据整合分析的方法来探索驱动突变并已获得初步成功三类A基于对突变影响功能的预测B基于对已知driver/passengermutations参数的机器设置用以发现新的突
5、变C基于driver/passengermutations不同的突变频率BigstepinNSCLCbasedondrivermutationEGFR(ERBB-1),是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一,通过影响细胞增殖、凋亡等在癌症发生发展中发挥重要作用在西方高加索肺癌患者中,10-15%存在EGFR活化突变,在亚裔人群,这一突变比例更高EGFR突变多见于肺腺癌、不吸烟或轻度吸烟、女性、亚裔。突变可导致EGFR通路不依赖配体的持续激活,同时对EGFRTKIs治疗敏感小分子EGFRTKIs可阻断ATP结合至EGFR铬氨酸激酶区域催化位点,从而抑制EGFR信号通路的活化。Driverm
6、utation----EGFRDrivermutation----EGFREGFRmutationsandEGFRTKIsEGFRmutationsandEGFRTKIsEGFRmutationsandEGFRTKIs“IndividualizedTherapy”OR“PrecisionTherapy”TypicalPFS/OSinEGFRmutantNSCLCtreatedwithEGFRTKIsSLCG=SpanishLungCancerGroupRR=responserate;MUT+=mutationpositiveCR=completeresponse;PR=partialr
7、esponseSD=stabledisease;PD=progressivediseaseDCR=CR+PR+SD;TTP=timetoprogressionRosell,etal.NEJM2009ClinicalHistory+ClinicalHistory+ClinicalHistory+=LungCancer++=Adenocarcinomaoflung+CancerdiagnosismodelshiftCan
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