降血糖药物和骨质疏松治疗药物

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1、第十六章降血糖药物和骨质疏松治疗药物HypoglycemicDrugsandDrugsUsedtoTreatOsteoporosis1内容第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物二、胰岛素分泌促进剂三、胰岛素增敏剂第二节骨质疏松治疗药物一、激素及相关药物二、双膦酸类药物2第一节降血糖药物（HypoglycemicDrugs）糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。

2、临床上以高血糖为主要特点，出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。3胰岛素及其类似物胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂4一、胰岛素及其类似物胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸。人胰岛素化学结构：5人胰岛素理化性质:白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质mp.233℃（分解）。比旋度-64±8º（C＝2，0.03mol／L

3、NaOH）6药理作用:加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途:用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。7我国自行研制人工合成牛胰岛素从1958年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三个单位联合，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。合成研究步骤第一步，先把天然胰岛素拆成两条链

4、，再把它们重新合成为胰岛素，并于1959年突破了这一难题。第二步，在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的B链同天然的A链相连接。这种牛胰岛素的半合成在1964年获得成功。第三步，把经过考验的半合成的A链与B链相结合。在1965年9月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成。经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这项成果获1982年中国自然科学一等奖。8为什么中国的人工合成牛胰岛素没获得诺贝尔奖?一、从有机合成的角度上来讲，牛胰岛素是一种由58个氨基酸残基组成的多肽。在中国化学家把它人工合成

5、出来之前，美籍化学家已经在世界上第一个合成出了一种由8个残基组成的，具有生物活性的多肽——催产素。这项成果，获得了1955年的诺贝尔化学奖，与之相比，中国科学家在合成牛胰岛素的方法上并没有本质上的突破和创新，所以这也就从根本上决定了我国的工作是不可能被授予诺贝尔奖的！反之，另一美国化学家由于发明了多肽的固相合成方法，这在方法学上是一个重大的突破，所以获得了1984年的诺贝尔化学奖。由此可见：诺奖最看重的是方法本质上的突破和创新。二、从生理学的角度上来讲，牛胰岛素也不是第一个人工合成的具有生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介

6、于牛胰岛素和催产素分子量大小之间的其它多肽也已被合成出来；在它之后，分子量更大的多肽也陆续被人工合成出来了。最小的多肽催产素已被授予了诺奖，“最大”的纪录还在被不断地刷新，所以居中的牛胰岛素也就不可能得到诺奖了。否则，在物理领域里，每一次人工合成新的元素都可获诺贝尔物理奖。　　被授予诺贝尔奖的是那些在方法上有本质性的突破和创新，并且能够在重大领域里产生深远影响的研究成果。9二、胰岛素分泌促进剂(PromotertoInsulinSecretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药非磺酰脲

7、类降糖药：瑞格列奈第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲101.磺酰脲类降糖药发现：磺胺异丙噻哒唑　　　　　　　　　　　氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲类降糖药。11①第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：磺酰基上R为单取代苯；脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环，为脂肪链时碳原子数3～6，降血糖活性显著。R-R１-甲苯磺丁脲氯磺丙脲124-甲基-N-((丁氨基羰基)

8、)苯磺酰胺N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide甲苯磺丁脲（Tolbutamide）13甲苯磺丁脲理化性质：含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对