药物化学（第二版）第16章 降血糖药物和骨质疏松治疗药物课件

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1、第十六章降血糖药物和骨质疏松治疗药物HypoglycemicDrugsandDrugsUsedtoTreatOsteoporosis内容第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物二、胰岛素分泌促进剂三、胰岛素增敏剂第二节骨质疏松治疗药物一、激素及相关药物二、双膦酸类药物第一节降血糖药物（HypoglycemicDrugs）糖尿病胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂一、胰岛素及其类似物胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型

2、糖尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸。人胰岛素化学结构：人胰岛素理化性质:白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质mp.233℃（分解）。比旋度-64±8º（C＝2，0.03mol／LNaOH）药理作用:加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途:用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其

3、作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。二、胰岛素分泌促进剂(PromotertoInsulinSecretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲1.磺酰脲类降糖药发现：磺胺异丙噻哒唑　　　　　　　　　　　氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。自上世纪50年代起，已开发三

4、代口服磺酰脲类降糖药磺酰脲类降血糖药作用机制：胰腺β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道以及电压-敏感的钙通道。药物与胰腺β细胞膜的受体结合，关闭钾通道而阻断钾离子外流，促进胞外钙离子内流，触发胰岛素的释放。第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：磺酰基上R为单取代苯；脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环，碳原子数3～6，降血糖活性显著。R-R１-甲苯磺丁脲氯磺丙脲4-甲基-N-((丁氨基羰基))苯磺酰胺N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfon

5、amide甲苯磺丁脲（Tolbutamide）理化性质：含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定。临床用途及体内代谢：降糖作用较弱，用于轻中度Ⅱ型糖尿病，但安全有效，适合老年糖尿病人。体内代谢：甲苯磺丁脲化学合成：第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂；磺酰基上R为酰胺乙基苯单取代苯；脲基上R1为环己基侧链；吸收迅速，作用强，长效，毒性低。R-R１-格列本脲格列吡嗪

6、格列吡嗪(Glipizide)5-甲基-N-[2-[4-[[[[环己氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-5-methylpyrazinecarboxamide理化性质：为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；mp.203℃～206℃。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。体内代谢：本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂解，代谢产物均无活性。化学合成：2.非磺酰

7、脲类降糖药电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的类似药物发现。与磺酰脲类药物的作用机理相似与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺β细胞的结合位点和亲和力不同。瑞格列奈（Repaglinide）2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸（+）2-Ethoxy-4-[2-[[(1S)-3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoicacid]理化性质

8、：为白色、无臭、粉末状晶体。mp.126-128℃（乙醇/水(2:1)）[α]D20+6.97°(c=0.975inmethanol)。本品含一个手性碳原子，S（+）构型异构体的活性是R（-）构型的100倍，临床上使用S（+）构型体。体内代谢：餐时血糖调节剂，餐前15分钟服用，经胃肠道迅速吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间30分钟，可持续时间不到4小时，因而发生的低血糖几率低。本品代谢在肝脏，通过P4503A4氧化，代谢物无活性，主要通过肾脏排泄。化学合成：三、胰岛素增敏剂(In