镇痛药和镇咳祛痰药

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1、第三章镇痛药和镇咳祛痰药Analgesics,AntitussiveandExpectorantAgents作用于中枢神经系统，一般用于创伤、烧伤等锐痛，副作用较严重：成瘾、耐受性、呼吸抑制等作用机制：作用阿片受体，抑制痛觉中枢（不同非甾体抗炎药）天然植物的吗啡:五元稠环结构，最早使用的镇痛药，最常用的镇痛药之一第一节镇痛药(Analgesics)1、吗啡及其衍生物（MorphineanditsDerivatives）1805年Sertümer从阿片中分离阿片中分离1927年，Gulland和Robinson确定结构1833年，用于临床1952年，Gates和Tschudi完成

2、全合成1968年,完成绝对构型研究1970以后,揭示作用机理吗啡结构*盐酸吗啡（麻）结构特点：部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、5个手性碳原子(C5,C6,C9,C13,C14)、酚羟基(氧化)，叔胺酸碱性：两性药物光学活性：左旋体(5个手性碳)稳定性：酸性溶液稳定，中性或碱性溶液氧化变质（酚羟基）氧化产物：伪(双)吗啡N-氧化吗啡，毒性增大酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡*盐酸吗啡显色反应：FeCl3显紫色重氮盐偶合(黄色);亚硝化、氧化（黄棕色）甲醛硫酸试液，显紫堇色（Marquis)；钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色临床作用2、吗啡半合成衍生物结

3、构修饰：吗啡的3-，6-的羟基；7、8-双键；17-氮取代基C3；C6N-上结构修饰羟吗啡酮衍生物，吗啡强拮抗剂，临床用于吗啡类药物中毒解救盐酸纳洛酮结构：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羟基酸碱性：水溶液酸性盐酸纳洛酮*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂应用：阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂研究吗啡受体的重要工具药物二、吗啡的全合成代用品（SyntheticAnalgesics）化学结构类型：1、苯基哌啶类：*盐酸哌替啶(麻)、*枸橼酸芬太尼(麻)、2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙酮(麻)3、吗啡烃类：酒石酸布托啡诺4、苯吗喃类：喷他佐辛、氟痛新5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐

4、酸布桂嗪、盐酸曲马多1、吗啡烃类吗啡烃（Morphinane）：吗啡分子除呋喃环酒石酸布托啡诺结构特点：吗啡中去呋喃环（E）环、17-氮环丁甲基、14-羟基、酒石酸溶解性：溶于水和稀酸作用特点：激动-拮抗双重作用、（部分激动剂）；2、苯吗喃类结构特点：除去C和E环，保留C环的残基成瘾性较小镇痛药，1996年WTO定位非麻醉性吗啡类镇痛药激动-拮抗双重作用，-受体的激动剂，µ-受体弱拮抗剂3、哌啶类*盐酸哌替啶(麻)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁结构特点：保留A环（苯环）和D环（哌啶环）、甲酸乙酯溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离稳定性：吸

5、潮，遇光变质、水解性小*盐酸哌替啶代谢：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸结合排泄作用特点：活性小于吗啡，成瘾性弱，不良反应小；起效快，作用时间短，应用：分娩止痛；解痉作用*枸橼酸芬太尼(麻)N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐；结构特点：丙酰胺、哌啶环、苯乙基、枸橼酸盐作用特点：镇痛较快，持续时间短；应用4、氨基酮类哌啶类开环物，通式*盐酸美沙酮(麻)结构特点：无哌啶环，开链，高度柔性分子，3-庚酮、手性、理化性质：溶于水（酸性）、水溶液不稳定光学活性：C6为手性碳，左旋体镇痛>右旋体；临床用外消旋体代谢：N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原应用：

6、戒除海洛因成瘾的替代疗法（成瘾性较小）右丙氧芬结构特点：氨基酮类、丙酸酯、2个手性碳光学特点：使用右旋体；轻、中度、止痛，左丙氧芬镇咳5、其他合成镇痛药苯噻啶结构特点：七元环、噻吩、哌啶作用特点：H1受体拮抗剂，较强的抗组胺作用盐酸布桂嗪结构特点：哌嗪环、丁（布）酰胺临床：各种止痛盐酸曲马多结构特点：3-甲氧基苯基与N，N-二甲氨基-甲基反式、手性使用消旋体；机理：抑制单胺重摄取阻断疼痛的传导应用镇痛药的构效关系1、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以和受体相应部位通过范德华引力相结合2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体

7、表面的阴离子部位结合3、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合4、芳环与一个季碳原子相连，通过季C原子与叔胺N原子之间的距离相隔两个C5、分子中其他部位可与受体结合（如：氢键），可增强镇痛效力第二节、镇咳祛痰药AntitussivesandExpectorantAgents一、镇咳药：中枢性和外周性镇咳药两大类二、祛痰药：痰液稀释药和粘痰溶解药两类中枢性镇咳药磷酸可待因（麻）结构特点：吗啡类生物碱、甲氧基肝脏代谢：