多肽液相分段合成及其进展

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1、万方数据2006年5秀Mav2006纯学王盈与工程CHEMICALINDUs豫YANDENGINEERING第23卷第3期V01．23No．3文章续号：l姒一9533{2∞6)03—0254一06多肽液相分段合成及其进展张鸿鹏，甘一如(天津太誉化工学陵，天津3∞072)摘要：本文综述了多肽的液相分段合成方法，这些合成方法是近年来多肽和蛋白质合成领域中的一绅发展趋势。详细余绍了天然伐学连接、纯学区域选择连接、施陶丁格连接等方法，蒡对这些方法进行了比较，指出奠优点及不足并提出改进办法。最后对多肽合成技术的发展做了进一步展塑。关键词：多肽；液

2、握；分段；合成中图分类号：TQ464。7文献标识鹤：AP阳g聪ss洫Sy糕垂he豳ofPe曲赴L耋IqI证d—P蛔艘Se鬈me珏董sH静ti◇鼗ZHANGHong—peng，GANYi—ru(Sch∞}of￡he矗e越E蜡ineel主ng鞠d‰hn。l。舒，弱趟泌Univefs酶，餐a垮遮300钟2，ehina>Abstract：In￡Kspaper，peptidesegnlentsliquid—phasesynthesistechnolo嚣areintmducedanda11ofthe8eareViVidinp舣ein蠡eld瓣een

3、lye8r。Nal主vee魏e藤eal嚣ga￡i脯，e魏eHlo—a越re舀。一seleetiveligatio珏，St瓣蠢ingerligationetcal_eintmducedindetail，theirmeritsanddemeritsaI静pointedoutbycoHlparingtheabove￡eehn010留。Somepossiblewayst0over：eomeareproposed，ThepotentialteehnicaldeVelopmentsa地alsodiscussed．1(eywor￡ls：peptick

4、；liquid—phase；segEnentligation；synthesis多肽类药物是“十五”期间国家的重点攻关项目。多肽类药物铡剂与蛋融质药物制剂相比，有其独特的优点：1)分子量小，凭免疫源J

5、叠，比较安全；2)结构相对简单，功能较明确，副作用小；3)分子比较小，易予合成，生产成本低，也易于多途径绘药秘吸收；4)合成的多肽纯度较高¨o。基予上述优势，多肽类药物以总销售额年增长率为19％的速度增长，与增长率必9％的总体送药枣场提毙，多肽药貔爵请是令人注目的亮点。而且囱人类基因组测序工作完成以来，在人类后基因组的研究过程中，需要合成

6、大量的多肽纛蛋自质。这使褥对多熬合成鳇研究舆有燕要的意义。R．B．Me嫩￡eld成功创建的经典固相多肽合成方法(sPPs)标志着多肢合成遂入了一个全新的时代。主要设计思想是：将带有氨基保护基的氨基酸的羧基键合到一个不溶性的树脂上，脱去该氨基酸的氨基保护基，同下一个氨基酸的活化羧基连接来延长肽链，从而得到多肽。但随着肽链的延长，特别韪数十个氨基酸残基以上的多肽合成，其绦护基可能会脱落，树脂与肽间的共价键也会部分断裂旧’，其原因有待于进一步探究。针对这一问题，目前有3释霹耀予裁备长酞熬技术路线：生物提取法、基因工收稿日期：2005．03．0

7、2基金项目：天津枣垂然科学基金资助瑗努(9938泓311)。终凑篱介：张鸿鹅(198l一)，女，内蒙吉凑峰久，碾士研究生。联系人：甘一如，电话：(022)27409598，E—mail：zhanglilu@126．eom。万方数据第23卷第3期张鸿鹏等：多肽液相分段合成及其进展程法和分段合成法。生物提取法即从动物组织中直接提取多种肽类混合物的方法。因生产工艺路线不完善，所得产品中常含有动物蛋白。在f

8、缶床应用期间，有些病人会产生过敏反应，疗效欠佳。为获得质量高、疗效好的多肽类制剂，科学家开始探索应用基因工程方法制备多肽，虽制备所得的多肽

9、与天然品具有相同的生物活性，但基因工程方法有高效表达的技术难题，并且所需成本过于昂贵，难以形成规模生产。而近年来发展起来的多肽液相分段合成方法是多肽及蛋白质合成领域中的又一重大突破，即多肽片段在溶液中，依据其化学专一性或化学选择性，自发连接成长肽的合成方法。因多肽片段含相对较少的氨基酸残基，从而纯度较高，且易于纯化。下文将介绍多肽的液相分段合成方法及其进展。蜊m。《入硼。：1天然化学连接及其延伸方法1．1天然化学连接(Na廿veCheIIli∞lLiga6蛐)"一1天然化学连接方法是近年来多肽和蛋白质合成技术中最有效途径之一，也是目前最

10、简单和实用的多肽片段连接方法bo。1994年，Kent等人将c端为硫酯的多肽段与N端为Cys(半光氨酸)残基的多肽段加到pH值为7．6的磷酸盐缓冲液中进行反应，从而得到以cvs为连接位点的多肽。反应步骤如下