组织蛋白酶与心血管疾病的研究进展

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1、．856．中国心血管病研究2014年9月第12卷第9期ChineseJournalofCardiovascularResearch，September2014,Vo1．12，No．9组织蛋白酶与心血管疾病的研究进展Theroleofcathepsinsinthecardiovasculardases李香类延娜(综述)成宪武(审校)基金项目：国家自然科学基金(项目编号：81260068，X．W．C)作者单位：133000吉林省延吉市，延边大学附属医院心血管内科(李香、类延娜、成宪武)；日本名古屋大学医学部循环器内科(成宪武)通讯作者：成宪武，E-mail：xian

2、wu@med．nagoya-u．ac．jp；ehengxw0908@163．corn【关键词】半胱氨酸蛋白酶；组织蛋白酶；细胞外基质；心血管疾病[Keywords]Cysteineproteases；Cathepsins；Extracellularmatrix；Cardiovascul81"diseasedoi：10．3969／j．issn．1672-5301．2014．09．024中图分类号R54文献标识码A文章编号1672—5301【2014}o9—0856-04学者们认为隶属于半胱氨酸蛋白酶(cysteine员有高度同源性；②主要包括肽链内切酶，但也有Dr

3、otease)的组织蛋白酶(cathepsins)主要作用是在少数例外(如组织蛋白酶B、外肽酶、组织蛋白酶H溶酶体酸性条件下，降解不必要的细胞器及蛋白和氨肽酶)；③多以无活性前体形式存在，通过其他质，使其再被利用。然而最近研究显示，组织蛋白酶蛋白酶或自动催化去除N前肽而激活；④有很广的家族成员和其他细胞外蛋白酶(如基质金属蛋白酶底物特异性，可以通过水解的方式降解几乎所有的和丝氨酸蛋白酶)一样，对细胞外基质的重塑、间质细胞内和细胞外的蛋白质；⑤活性受其内源性蛋白基质的降解以及细胞信号传递和细胞凋亡起重要抑制剂的调控；⑥有细胞或组织特异性(如组织蛋作用。本综述重点叙

4、述组织蛋白酶生物学特征(结白酶F、S和K)和非特异性(组织蛋白酶B、H和构、合成、加工、激活、分泌、活性调控和功能)，以及L)；⑦组织蛋白酶相对分子质量较小(20～35kDa)。参与各种心血管疾病的发病机制，尤其是关于循环目前为止在人体组织及细胞中已经发现11种组织血中组织蛋白酶水平作为诊断心血管疾病、预后判蛋白酶。在小鼠中，已经发现了19种组织蛋白酶，定和药物靶目标的应用潜能。包括在胎盘中表达的组织蛋白酶，它们与人类组织1组织蛋白酶的生物学特征蛋白酶没有同源性。1．1组织蛋白酶的结构及特性组织蛋白酶一级1．2组织蛋白酶的激活及功能组织蛋白酶在核结构包括信号肽、

5、前导肽、重链及轻链【-J。人类组织糖体以带有N端信号肽的前体形式合成，并在信号蛋白酶的三维空间结构中包括由组氨酸、天冬酰胺肽的诱导下，定位到高尔基体，将被甘露糖残基修和半胱氨酸残基构成的活性部位。在其N末端结饰为6一磷酸甘露糖(mannose一6residephosphory—构，组织蛋白酶包含2个结构域：一个含有氨基酸lati0n，M6P)[2]。修饰后，通过6一磷酸甘露糖受体依残基的信号序列，一个含有氨基酸残基的前导肽片赖性或非依赖性通路转移至内质网和溶酶体，逐步段，在这两个域的交接点有“V”型活化点。被多种蛋白水解酶(如胃蛋白酶、嗜中性弹性蛋白组织蛋白酶是

6、大家族蛋白酶，根据其作用的代酶、组织蛋白酶D)或自身激活，并以钙离子依赖表性底物不同可以分为丝氨酸蛋白酶(如组织蛋“胞吐”(exocytosis)方式分泌到细胞外。白酶A和G)、天冬氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶D组织蛋白酶在酸性环境下具有蛋白降解活性。和E)和半胱氨酸组织蛋白酶(如组织蛋白酶B、L、大多数组织蛋白酶在中性或碱性环境中会迅速丧H、S、K、F、V、X、W、O和C)。组织蛋白酶具有以下失活性。但体外实验结果表明，部分组织蛋白酶(如生物学特性⋯：①组织蛋白酶与木瓜蛋白酶家族成组织蛋白酶S)在pH6．7~7．4条件下仍具有较高水!里竺!!兰!第12卷第9期Ch

7、ineseJourndofCardiovascularResearch，September2014，。1．12，No．9．857．平的活性。早在1995年，Punturieri等【s】研究报道了和白介素一113)可调控此类组织蛋白酶基因和蛋白巨噬细胞通过细胞膜上H+一腺苷三磷酸酶(H+一AT—表达。另外，证实了血管紧张素Ⅱ和过氧化氢也可以Pase)提供膜周围的最佳酸性环境，有利于组织蛋调节组织蛋白酶S和K的表达及合成【，】。研究发白酶在细胞外仍然发挥其功能。然而，目前很难解现，心血管细胞来源的组织蛋白酶S、K和L可以释大多数组织蛋白酶的最佳DH范围及在细胞外参降

8、解细胞外基质蛋白，包括层