激活素a与心血管疾病的研究进展的论文

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1、激活素A与心血管疾病的研究进展的论文激活素a与心血管疾病的研究进展【关键词】激活素a;动脉粥样硬化;心衰;高血压　激活素a(acta)属于转化生长因子β(tgfβ)超家族成员中的一种多功能生长分化因子，在体内广泛分布，具有广泛的生物学活性，能够调节细胞受损修复、分化和凋亡，参与很多病理过程如纤维化疾病的进程。近年的研究发现，acta在心血管疾病的发生发展过程中也有着重要的作用。　　1acta与动脉粥样硬化(as)　　近年的研究发现，acta参与了as的发生、发展过程。　　1.1acta在thp1巨噬细胞

2、源性泡沫细胞形成中的作用　　在as早期，泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块形成的关键细胞。巨噬细胞通过清道夫受体(sr)途径吞噬脂质，主要为内皮下大量沉积的氧化低密度脂蛋白(oxldl)。sr不能被细胞胆固醇量下调，当巨噬细胞通过sr吞噬了过多的oxldl时，就成为泡沫细胞。许多因子能调节sr的表达或活性，巨噬细胞集落刺激因子(mcsf)正向调节，而肿瘤坏死因子(tnfα)、tgfβ、脂多糖等反向调节sr的表达和活性。研究表明，当用纯化的acta处理thp1巨噬细胞后，acta可降低乙酰化低密度脂蛋白(ldl)的

3、最大结合率和sr的mrna表达，从而导致sr数量下降、泡沫细胞形成和细胞胆固醇酯积累减少。.体外实验表明，acta在as局部(包括人的冠状动脉)以自分泌的方式产生。acta和巨噬细胞sr都在巨噬细胞分化过程中被诱导，acta可直接抑制sr的表达。因此，acta在sr的mrna水平调节巨噬泡沫细胞形成，降低胆固醇积累，在延缓as过程中起到了重要作用。　　1.2acta对血管平滑肌细胞(vsmc)的作用　　vsmc的增生和迁移在血管重塑、as和ptca后再狭窄中起着关键作用。研究表明，血管g蛋白偶联受体(gpc

4、r)促效剂包括血管紧张素ⅱ(angⅱ)，是smc潜在的促有丝分裂剂，可通过诱导血管内自分泌和旁分泌因子的产生而导致细胞生长和细胞外基质形成。acta可能在细胞受损后的控制过程包括增殖、迁移、分化和基质形成中发挥了重要作用〔1〕。单独的acta、表皮生长因子(egf)或肝素结合的egf类生长因子(hbegf)对血管平滑肌细胞和成纤维细胞dna合成作用弱，而最近研究表明，gpcr促效剂刺激血管平滑肌细胞时，acta与egf或hbegf共同作用，可促进有丝分裂，增加smc的dna合成。parna表达显著上调，损伤

5、7～14d后在扩张的新生内膜上可检测到acta存在。动脉中层平滑肌细胞也有act表达，parna上调，7～14d后在新内膜中发现免疫反应蛋白增加。这些研究表明，acta是一个常见的血管平滑肌来源的生长因子，可被血管促效剂angⅱ、内皮素1、凝血酶α诱导，独立或与其他生长因子一起促成血管纤维化增殖。　　离体实验表明，acta诱导平滑肌细胞再分化，即朝向一个不增殖的收缩表型分化，使其具有收缩功能，提示acta对稳定斑块有益。研究证实，动脉硬化斑块形成早期新生内膜平滑肌细胞中即有act表达，尤其在新生平滑肌丰富

6、的区域显著升高，并且检测到act-a生物活性的存在，尤其是进展中的粥样病变动脉。因此，acta在该疾病进展中发挥重要的作用〔3，4〕。　　1.3acta对心脏锚蛋白重复序列的诱导　　心脏锚蛋白重复序列(carp)是在心脏中被广泛研究的转录因子相关蛋白，最近认为存在于血管平滑肌细胞中。腺病毒介导的carp过度表达导致平滑肌细胞增殖减少〔5〕。在粥样硬化早期，有活性的内皮细胞吸引炎症细胞，平滑肌细胞增殖和迁移到内皮下间隙，内皮细胞和平滑肌细胞在刺激下合成carp，这些表明carp在动脉粥样硬化中的作用。用纯化的act

7、a培养平滑肌细胞，发现acta能呈剂量依赖性增加carpmrna表达。瞬时表达的carp可能阻止血管病变，而acta在平滑肌细胞中诱导carp表达，阻止了对血管平滑肌细胞的损害〔6〕。　　acta通过阻止泡沫细胞形成，诱导心脏锚蛋白重复序列(carp)表达，阻止平滑肌细胞损害，诱导血管平滑肌细胞再分化，对稳定斑块有益。acta在动脉粥样硬化过程中发挥了重要作用，通过调节acta活性，可为as和ptca后再狭窄等血管病变的有效临床治疗提供理论依据。　　2acta在冠心病中的抗炎作用　　最近的研究表明，炎症

8、介质在冠状动脉粥样硬化的进展中，包括从局部炎症到斑块形成直至破裂的过程中起着致病作用。il6、il8等细胞因子在粥样斑块中表达，在向不稳定斑块的进展中表达水平升高。体外评估外周血单核细胞acta的血清蛋白及其mrna水平发现，稳定型心绞痛患者acta及smad3浓度增加，而不稳定型者无变化，并且smad2下调;与稳定型相比，不稳定型心绞