密集化疗在恶性肿瘤治疗中的应用

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1、万方数据史堡医堂苤盍!螋!生!旦!旦筮墅鲞筮!塑堕壁!丛塑』垦!i塑：!!!翌!翌!：垫Q!：!!!竖：堕!：!密集化疗在恶性肿瘤治疗中的应用赵卫红徐兵河李青剂量强度的概念引入恶性肿瘤的治疗已有20年了¨1，化疗药物的剂量强度对于提高恶性肿瘤治疗的有效率是十分重要的，尤其对那些化疗敏感的肿瘤。提高剂量强度可以通过提高单次给药剂量(doseescalation)或缩短给药间隔(dosedensity)来实现。研究证实，当化疗药物的单次剂量提高到一定阈值后，再增加剂量不会增加疗效，只会增加毒副作用‘⋯。1996年Hudis口。首次提出剂量密度的概念，即标准的药物剂量和缩

2、短的给药问歇。该理论的提出基于No．on—Simon理论‘4J，根据肿瘤生长动力学的数学模型(Gompeazian模型)，肿瘤的生长并非按照一成不变的速率，肿瘤越小其生长速度越快，当化疗药物达到最大杀灭时，处于化疗间歇期的肿瘤细胞生长速度最快，据此理论，每2周或更短时间给药能最大程度地打击肿瘤，可以阻止耐药的肿瘤细胞重新进入细胞周期。研究证实，化疗药物杀灭肿瘤细胞是按照一级动力学模型，即等比杀灭处于对数生长期的肿瘤细胞，而人类肿瘤的生长通常按照非指数的Gompertzian模型，肿瘤越小生长速度越快，随着肿瘤的生长，由于血供的不足、凋亡和肿瘤中央坏死等原因使得肿瘤生

3、长速度减慢。化疗后肿瘤体积缩小时，处于化疗间歇期的肿瘤细胞重新生长得更快，一些处于静止期的肿瘤细胞包括耐药的肿瘤细胞进入细胞周期，这时给药能最大程度地打击肿瘤，因此，缩短化疗间歇期能有效地使残存瘤负荷最小。另一个可能的机制是密集化疗方案组成中的粒细胞集落刺激因子(G—CSF)能激活乳腺癌干细胞并使其重新分布，使其对化疗药物更加敏感。5o。G—CSF通过趋化因子受体CXCR4和其配体CXCLl2的趋化作用动员骨髓中的中性粒细胞，因为乳腺癌细胞也表达CXCR4，雌激素也诱导CXCLl2的表达，因此，密集化疗能够阻断CXCR4依赖的微转移‘6J。自从剂量密度的给药方法即密

4、集化疗应用于临床以来，肿瘤学家在乳腺癌、淋巴瘤、小细胞肺癌、卵巢癌等展开了大量研究，并取得了良好的疗效。一、乳腺癌1996年Hudis日1最先将密集化疗应用于具有高危复发因素乳腺癌的辅助治疗，该试验采用紫杉醇、表阿霉素和环磷酰胺序贯给药，未加入G—CSF支持，结果显示，虽然该方案毒性较大但是耐受性良好，并且显示出良好的无病生存作者单位：100021北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所内科通讯作者：徐兵河，Email：xubinghe@medmail．corn．cn·357·．综述．期。目前有众多临床试验验证密集化疗在乳腺癌辅助治疗中的作用和地位，其

5、中最著名的是CALGB9741大规模随机临床试验o“，该试验采用2×2析因设计，入组2005例淋巴结阳性的乳腺癌术后患者，随机分为4组，阿霉素(A)60mg／m24周期，序贯紫杉醇(T)175mg／m24周期，继之环磷酰胺(C)600mg／m24周期，每3周重复；A×4一T×4一c×4，每2周重复；AC×4一÷T×4，每3周重复；AC×4_T×4，每2周重复。密集化疗组常规采用G—CSF支持，中位随访36个月，结果表明，密集化疗方案可以减少复发风险26％(P=0．0100)，减少死亡风险31％(P=0．013)，4年无病生存率82％VS75％(P=0．0100)，对

6、侧乳腺癌的发生率15／985VS3／988(P=0．0004)，由于G—CSF的常规使用，3—4级中性粒细胞减少的发生率更少(33％VS6％，P<0．01)。该试验结果动摇了辅助化疗每3周重复的观点。MIGI试验验证了含蒽环类方案密集化疗的疗效，该试验共入组1200例淋巴结阳性和具有高危因素淋巴结阴性的乳腺癌术后患者，对照组采用5．氟尿嘧啶600mg／m2，表阿霉素60mS／m2，环磷酰胺600mg／m2，21d重复(FEC-21)；试验组采用14d重复的密集方案化疗，G．CSF支持(FEC一14)。中位随访6．5年，两组比较总生存期无统计学意义上的差异，但是，分层

7、分析显示，密集化疗明显提高了50岁以下患者的总生存率(HR0．51；95％C10．27～0．94)旧J。在2005年NCCN治疗指南中，已推荐AC—T密集化疗方案作为具有高危复发因素乳腺癌术后辅助化疗的标准方案。2005年ASCO年会上，Fornier等。9。报道进一步将化疗间期缩短至10～11d，与14d1次的治疗方案相比，治疗间隔时间缩短将近30％，疗效得到进一步提高。最新研究表明，含蒽环类方案密集化疗可以降低Her2高表达对乳腺癌患者无病生存和总生存的负面影响，回顾分析1214例乳腺癌术后患者，随机采用FEC-21和FEC一14方案术后辅助化疗，其中731