颗粒蛋白前体_PGRN_与额颞叶变性

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1、《生命的化学》2010年30卷4期·576·●MiniReviewCHEMISTRYOFLIFE2010，30(4)文章编号:1000-1336(2010)04-0571-06颗粒蛋白前体(PGRN)与额颞叶变性柴丽红1,2夏海滨11陕西师范大学生命科学学院基因治疗研究室，西安710062；2长安大学环境科学与工程学院，西安710054摘要：颗粒蛋白前体(progranulin，PGRN)是组织中分布广泛、功能多样的一个生长因子家族，参与了早期胚胎发生、伤口修复、生长发育等多种重要的生理活动。研究表明，PGRN在多数肿瘤细胞中过度表达，是参与肿

2、瘤发生的重要分子之一。近几年发现由于PGRN基因突变引起的单倍剂量不足是导致具有泛素阳性包涵体特征的额颞叶变性(frontotemporallobardegeneration,FTLD)发生的主要因素之一，因此受到了科学家的极度重视。本文就PGRN的结构、组织分布及其与额颞叶变性发生之间的关系作一综述。关键词：PGRN；额颞叶变性；TDP-43中图分类号：Q291颗粒蛋白前体(progranulin,PGRN)，又称GEP多肽包含12个半胱氨酸，形成6个二硫键。在空间(granulin-epithelinprecursor)[1]，proepi

3、thelin[2]，PCDGF/结构上，Grn结构域由4个b-折叠的“发卡”结构GP88(PCcellderivedgrowthfactor,PCDGF)[3]和组成，依次呈梯状折叠[11,13]，6个二硫键成为贯穿Grnacrogranin[4,5]，参与伤口修复、炎症反应及生长发育折叠结构中的“中心杆”(图２)，尽管GrnG中只有等多项重要的生理活动[6-8]。近来研究发现，PGRN10个半胱氨酸，但计算机模型表明其仍可形成Grn基因突变与额颞叶变性(frontotemporallobardegenera-的b-折叠“发夹”结构[13]。t

4、ion,FTLD)的发生密切相关[9,10]。本文就PGRN的结含有56~57个氨基酸残基的Grn多肽是PGRN经构、基因定位、组织分布及PGRN基因突变与FTLD蛋白酶水解后的产物[12]。不同组织器官中具有不同发生之间的关系作一综述。的或不同丰度的Grn产物。目前已从人体中分离得1.PGRN的结构及基因定位到5种不同类型的Grn产物，其中GrnA、GrnB、Grn1.1PGRN的结构C、GrnD是从人白细胞中分离得到的，以GrnA的PGRN是一种由593个氨基酸残基组成的分泌性含量最为丰富[13,14]，而GrnF是从人尿液中分离获得糖蛋白

5、，非糖基化的PGRN分子量约为68kDa，而的[15]。Zhu等[12]采用酵母双杂交方法研究表明分泌糖基化的PGRN分子量为88kDa左右[3]。PGRN分子性白细胞蛋白酶抑制因子(secretoryleukocyteprotease含有一个信号肽和七个半衔接重复的结构域，这些inhibitor,SLPI)是与PGRN相互作用的分子之一，可阻结构域分别命名为paragranulin、granulinG、F、B、A、止弹性蛋白酶(elastase)对PGRN的水解。但弹性蛋白C、D、E，不同结构域之间由连接区域隔开[11](图1)。酶只能对Gr

6、n结构域之间的连接区域进行一定程度成熟的PGRN经蛋白酶水解后可产生一组分子剪切，因此PGRN要水解形成完全准确的单个Grn多量约6kDa的granulin(Grn)多肽(GrnA-G)[12]，每个Grn肽，可能需要多种酶的共同作用。PGRN及不同的Grn产物均具有生物学功能[2,16,17]，但目前大多研究都集收稿日期：2010-03-02中于对PGRN生物学功能的研究。作者简介：柴丽红(1975-)，女，博士生，副教授，E-mail:1.2PGRN的基因定位lhchaiwhy@yahoo.com.cn；夏海滨(1965-)，男，博士，教授

7、，通讯作者，E-mail：hbxia2001@163.com人体的PGRN基因定位于染色体17q21.32，其基《生命的化学》2010年30卷4期●小综述·577·CHEMISTRYOFLIFE2010，30(4)图1PGRN结构组成示意图[11]域的C端和后一个Grn结构域的N端及二者之间的连接区域，如外显子X编码结构域C的C端和结构域D的N端。2.PGRN在组织中的分布Bhandari等[18]通过Northern印迹和原位杂交分析表明，PGRN在大鼠各种类型的细胞、组织和器官中广泛分布，但主要是在上皮细胞中表达。PGRN在富含上皮细胞的组

8、织或器官中有较高水平的表达：如脾、肾上腺、生殖系统(卵巢，附睾)中表达最强；肺、肾、皮肤和胃肠道等中呈中等水平的表达；而在上皮细胞较少的组织中表达水平