胰岛素抵抗与内皮细胞的关系

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1、血管内皮细胞具有调节血管紧张度、血管通透性及促进血管发生的作用。因此，内皮细胞功能障碍被认为是糖尿病所引起的慢性血管并发症发病的关键因素。但内皮细胞功能障碍也可受胰岛素抵抗的各种表现所影响，如：高血压、血脂紊乱和高糖血症等。因此，内皮细胞功能障碍可能与胰岛素抵抗综合征(IRS)有密切关系，甚至有可能是IRS发生的前兆症状。本文将对关于内皮细胞功能障碍是否是胰岛素抵抗和IRS发病的一个核心机制的假说进行回顾和讨论。　　一、内皮细胞的功能　　内皮细胞作为血液与细胞间质之间的“门户”发挥重要的调节作用。内皮细胞还可以维持血管紧张度(通过产生内皮细胞舒张和收缩因子)，在调节血液流变性

2、、血细胞对血管壁粘附等方面也发挥关键作用。另外，内皮细胞还是血管病变发生的重要决定因素。　　内皮细胞舒张因子，或一氧化氮(NO)，作为一种参与一系列生理、病理过程的重要分子，已引起人们的广泛关注。对于血管来说，NO不仅可调节平滑肌紧张度，还有调节细胞粘附和抑制平滑肌细胞有丝分裂的作用。此外，多种激动剂可作用于内皮细胞，导致NO释放，并引起生物效应，这可能是与内皮细胞功能障碍和IRS有关的一种重要机制。　　内皮细胞病变既可被看作是一种非固有的现象——由与IRS相关的因素所引起的一种损伤，也可看作是IRS自身固有的一种表现。另一方面，内源性内皮细胞病变也可能是由早在IRS临床症状

3、出现前即已存在的原发或固有的功能异常所致。内源性内皮细胞功能障碍可能是普遍细胞膜损伤的表现之一。这种细胞膜损伤可通过改变胰岛素受体的表现或功能，以影响葡萄糖的清除而参与胰岛素抵抗的发生。氧化应激增加是另一机制，两者既参与胰岛素抵抗，又可导致NO生物利用率下降，因而使随后的血管扩张反应受到影响。　　二、对内皮细胞功能的评价　　有三种基本方法可用来研究内皮细胞功能与IRS发生究竟有何关系：检测循环血中损伤或活化的标志物；测定内皮细胞依赖的血管扩张情况——这是NO主要的生物功能；或者测定是否出现微白蛋白尿。然而，在上述这些方法中，微白蛋白尿的测定是最不可靠的指标，因为微白蛋白尿的发

4、生也依赖于肾小球毛细血管内压、血管屏障的电荷情况以及肾小管功能等因素。的确，最近的流行病学研究也表明，微白蛋白尿可能与2型糖尿病和高血压有关，但与IRS的其它表现无关。　　三、外源性内皮细胞病变与IRS相关　　如果将内皮细胞病变看作是一种与IRS相关的外源进程，则有助于独立研究各种与IRS相关的因素与内皮细胞损伤的关系，而不会仅将其视为这一系列代谢综合征的一部分加以研究。　　最近一项研究表明，如果以奥曲肽抑制健康人的胰岛素释放，高浓度的葡萄糖注入肱动脉，可使内皮细胞依赖性地对激动剂—乙酰胆碱的血管扩张作用发生障碍。与此相似，在患有家族性高胆固醇血症的受试者，血胆固醇升高也可引

5、起内皮细胞依赖的血管扩张作用发生障碍，但缺乏IRS的其它表现。　　有人对显性2型糖尿病患者的血流诱导的血管扩张作用进行了测定，并与年龄、性别相匹配的对照组进行了比较。结果显示，糖尿病患者血流介导的血管扩张反应发生障碍。采用离子电渗和激光灌流图谱技术发现，在微血管水平也存在内皮细胞依赖的血管扩张作用障碍的证据。除内皮细胞功能障碍外，还发现对NO直接供体——亚硝基铁氰化钠的血管扩张反应也发生严重障碍，这说明在血管平滑肌水平存在缺陷。因此，有充分的证据表明，高血压、高胆固醇血症和高血糖可分别引起内皮细胞依赖的血管扩张作用发生障碍，进而导致内皮细胞功能障碍，但并不出现IRS的其它表现

6、。于是又有一个问题不可避免地摆在眼前：内皮细胞功能障碍到底是不是发生IRS及其众多特征表现(包括2型糖尿病)的共同前兆呢?　　四、内源性内皮细胞病变发生的核心机制　　1.糖尿病前期的内皮细胞功能障碍：为决定内皮细胞功能障碍是否的确与IRS和2型糖尿病有内在联系，而不是继发于IRS和2型糖尿病已知的对内皮细胞的损害，必须搞清楚内皮细胞功能受损是否发生在有患糖尿病危险的人出现明显代谢障碍和高血压之前。为验证这一假说，有人将空腹血糖升高者的微血管舒张反应与其年龄和性别匹配的对照组进行了比较，结果显示，血管扩张能力贮备发生严重缺陷。而且，当测定胰岛素敏感性时，还发现血管扩张能力贮备与

7、胰岛素敏感指数有关系，胰岛素抵抗越严重，血管扩张能力就越低。随后进行的一项研究旨在探索血管扩张功能受损的原因到底是什么。在这项研究中，空腹血糖升高的受试者对乙酰胆碱离子电渗的反应缺陷，反映内皮细胞依赖的血管扩张功能受损；然而，在观察对硝普钠的反应时，以前在显性2型糖尿病患者观察到的血管平滑肌功能的明显缺陷在本组受试者并未见到。因此，在葡萄糖耐量异常的早期，明显存在内皮细胞功能障碍的证据，而对NO直接供体的血管平滑肌反应却得以维持正常。　　另一组有发生2型糖尿病危险的人群是曾有妊娠糖尿病史的妇女。与年龄匹