药物合成1-21

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1、绪论1课程简介1.1教学目的1.2研究对象与教学内容卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应，重排反应，官能团保护，合成设计原理1.3关于考试2药物合成反应知识基础及要点2.1有机反应类型（离子，自由基，协同）2.2反应的活性中间体2.3官能团变换（互换，添加，去除）2.4反应的选择性（化学，区域，立体）3参考书目药物合成反应第二版,闻韧等化学工业出版社基础有机化学第二版,刑其毅等高等教育出版社GuidebooktoOrganicSynthesis3rdEdition,R.K.Mackieeta

2、l.世界图书出版公司有机合成指南，孟歌译化学工业出版社第一章卤化反应§1反应机理一亲电加成二亲核取代三亲电取代四自由基历程§2不饱和烃的卤加成反应1一与卤素的反应（重点是烯烃与氯、溴的加成）1机理1)桥鎓离子过渡态HHBr2/CCl4HBrBrBrH3CHH3CHHCH3(88%)Br反式加成为主，anti2)离子对过渡态BrBrHHBr2/CCl4HHBrBrBrH3CHH3CHHCH3HCH3Br(12%)顺式加成产物，syn2要注意的几个问题1)位阻CH3BrCH3CH3Br2/AcOHBrHOHOHOHB

3、rHBr2)重排Ht-Buat-BuClHClClHt-But-BuHHCl2ClHCCl4Clt-BuClHt-BuHbHHCH3Clt-BuHH23)溶剂参与OBrBrOBr2CCH2Br+CCH2BrHHCH3COOHBrCH3COO3卤素与炔的加成生成反式二卤代烯烃X2XRRCCR'CCR'X4应用扩展不饱和羧酸的卤内酯化III2/KIOOCOOHNaHCO3OO与次卤酸的加成OHCl2NaOH/H2OCl与次卤酸酯的加成Clt-BuOCl/EtOHOOOOO与N-卤代酰胺的加成BrOHNBSCCH2Br

4、H2OHOH二与卤化氢的反应1机理1）离子对过渡态3XHHXHHCCH3HHHHHX2）自由基加成hvHBrH+BrorROBrHBrHHBrCH2CH2Br+BrHHHH反马氏规则2要注意的问题溶剂参与和重排(37%)ClHHClCl(44%)HHCH3COOHH(19%)OCOCH33卤化氢与炔的加成生成E-烯烃，符合马氏规则XRHXRCCR'CCR'H加入相同的卤负离子添加剂，可减少溶剂的参与§3烃的卤取代反应一饱和碳原子上的卤取代反应（重点是烯丙位和苄位碳原子上的卤代）1机理（自由基机理）4hvX22Xo

5、rROXX2CCCHCCCCCCX+XHX2要注意的问题1）反应要在高温/光照/自由基引发剂条件下发生2）烯丙位的选择性BrNBS/(PhCO)2O2CCl4/heat,2h3）苄位取代通常为单取代2molBr2/hvBroBr125C,2hBr2HC4molBr2/hv140-160oC,6-10hCHBr2二芳烃的卤代反应（主要是溴代、氯代）1机理（亲电取代）HXXXX/lewisacidorXLHOL:-OH,NLA:AlCl3,FeCl3,TiCl4O2要注意的问题1）芳环取代基的电子效应给电子基利于反应

6、吸电子基不利于反应定位规则邻、对位间位5BrOHOH3molBr2H2OBrBrCH3OCH3NO2BrBrconc.H2SO4BrNO2NN+rtONO98%COOHHCOOH2）反应易发生在多∏芳环体系上BrH3COBrH3CO2NDMFNHHSBr2SBrAcOH§4羰基化合物的卤代反应1机理（亲电取代）以酮为例1）酸催化机理OHOHOHX2CCCCCC..HBHH2）碱催化机理（重点）OCC..XOBOOCCCCCCX2H2要注意的问题1）酮羰基α-位的区域选择性酸催化时，卤代易发生在烷基较多的α-位上O

7、OSO2Cl2/CCl4Clrt碱催化时，反应通常不会停留在α-单卤代阶段61)Br2/NaOH/H2OCBr3OH+CHBr32)H+/heatOOO2）特殊卤化试剂的使用OBrBrOOOEt2O,rtBr+HNNHO特点：亲电活性大，无需催化剂只得到单溴代物，无卤化氢生成区域选择性好4应用扩展1）醛的α-卤代（转化成烯醇的醋酸酯）OHOOAc2O/AcOK1)Br2/CCl4HCl/H2OHOAcOH2)CH3OHBrBr2）烯醇硅醚的卤代（定位）OOLiOLiLDA-78oC(CHoC(CH)SiClhea

8、t3)3SiCl-7833OSi(CH3)3OSi(CH3)3Br2Br2OOBrBr热力学产物动力学产物3）烯胺的卤代（活性增大，区域选择性）7OOONNNCl3CCCl3ClH-78oC(90%)4）羧酸衍生物的α-卤代BrCH2CH2COClBr2CHCHCOClCOOEtBr2/CCl4COOEt2BrCH2CH2COOEtCH2CH2COOEtCOOEtCOOE