芳(酰)胺化反应及腈的合成-MA

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1、药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有芳（酰）胺化反应及腈的合成经典有机合成反应讲座(八)化学合成部执行主任:马汝建1内容简介本节内容共包括三部分：1.芳胺化反应2.芳酰胺化反应3.腈的合成2第一部分：芳胺化反应31.芳胺化反应---前言取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用，长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发，

2、通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成。41.芳胺化反应---前言另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化合物则不能使用1983年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处。且此反应仅限于仲胺。51.芳胺化反应---前言1995年Buchwald和Hartwig报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应。经过近几年的研究和发

3、展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应，如下图所示：61.1Buchwald芳胺化反应1.1.1影响Buchwald反应的因素1.1.1.1芳香环的离去基团对反应的影响一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温下即能反应，前者则需要高温71.1Buchwald芳胺化反应与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。采用和溴苯类似的反应条件

4、，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率8推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶溴化物也有较好的收率。1.1Buchwald芳胺化反应1.1.1.2.取代基团电子性对反应的影响91.1Buchwald芳胺化反应1.1.1.3.配体对反应的影响配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是Buchwald-Hartwig芳胺化反应一个最大

5、的遗憾。因此有时对不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2配体为：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos等101.1Buchwald芳胺化反应1.1.1.4.对伯胺及仲胺的选择性对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o-tolyl)3作配体，ee值急剧减少。而用消旋BINAP，ee值基本没有减少Buchwald反应优先和伯胺反应1.1.1.5.对手性的影响111.2Buchwald反应示例1.2.1与吡咯及吲哚的反应1.2.2关环反

6、应121.2Buchwald反应示例二苯甲基亚胺与碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在钯催化下可高产率生成苯基亚胺，而二苯甲基可在羟胺，醋酸钠或盐酸，四氢呋喃条件下温和脱去。此方法为卤代苯转化为苯胺提供个很好的途径。1.2.3卤代苯转化为苯胺反应13反应需在无水无氧条件下进行，一般回流反应。操作基本相似。1.3Buchwald反应操作Buchwald反应常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2，常用配体为：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos,常用碱有：Cs2CO3，t-BuOK，t-BuONa，常用

7、溶剂有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六环。催化剂和配体无固定搭配，常用效果较好的配体为Xantphos和BINAP。对于底物为苯环类化合物，溶解性较好化合物，常用甲苯作溶剂；对于杂环类反应，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六环作溶剂。溴化物与胺的偶联常用t-BuOK或t-BuONa作碱，三氟甲磺酸酯与胺的反应常用Cs2CO3作碱。141.4芳基铋芳胺化反应此反应对脂肪胺，芳胺有很好的收率，对于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有报道称用三乙胺或吡啶作碱可促进反应。此反应常用溶剂为二氯甲烷，常用催化剂为醋酸铜，常温

8、下反应。芳基铋试剂的制备通常是卤代芳烃的格氏试剂和氯化铋交换得到。Barton等于1986年报道了一类制备芳胺类化合物的温和方法，即用芳基铋试剂与脂肪胺或芳胺在铜或二价铜盐的催化下常温搅拌即可高产率的生成目